早期引产以减少疑似大于胎龄儿 （LGA） 的胎儿肩难产的益处和危害尚不确定。我们旨在调查与标准护理相比，早期引产是否与肩难产风险降低有关。

方法

在这项开放标签、随机对照 3 期试验中，年龄≥ 18 岁且疑似 LGA 胎儿（估计胎儿体重>第 90 个定制百分位数）的女性在 35 周至 0 天之间通过超声扫描确定 （35+0周）和 38+0从英国英格兰、苏格兰和威尔士的 106 家医院招募的妊娠周数被网络应用程序随机分配 （1：1） 到 38 人之间的标准护理或引产组+0妊娠周和 38+4使用最小化、平衡部位、估计胎儿体重百分位数（≤EFW 第 95 个百分位数或 >EFW 第 95 个百分位数）和产妇年龄（≤35 岁或 >35 岁）的妊娠周数。关键排除标准包括药物治疗的糖尿病、妊娠糖尿病和已计划或因任何原因需要的选择性剖宫产或引产。我们的主要结局是肩难产的发生率，由一个戴口罩的独立专家裁决小组评估，该小组审查了参与者的分娩记录。预计引产将导致分娩提前 10·5 天，出生体重比标准护理平均低 300 克。我们对所有拥有主要结局数据的参与者进行了意向性治疗 （ITT） 分析，并对 38 岁时分娩或引产的引产组参与者进行了按方案分析+0至 38+4妊娠周数与标准护理组未开始分娩、未引产或在 38 岁之前进行选择性剖宫产的参与者的比较+4妊娠周。这项研究已在 ISRCTN （18229892） 注册，不再招募。

发现

2018年6月8日至2022年10月25日期间，2893名妇女被随机分配到引产组（n=1447）或标准护理组（n=1446）;在标准护理组肩难产发生率低于预期后，根据数据监测委员会的建议，该试验在达到 4000 名参与者的目标之前终止。诱导组的两名参与者和标准护理组的七名参与者的主要结局数据缺失，被排除在ITT分析之外。在ITT分析中，诱导组1445名婴儿中有33名（2·3%），而标准护理组1439名婴儿中有44名（3·1%）患有肩难产（风险比[RR]0·75[95%CI 0·51-1·09];p=0·14），试验组之间的平均差异为-6·0天（95%CI -6·3至-5·6）妊娠和-163·6克（-190·0至-137·1）出生体重。标准护理组的 1446 名母亲中有 355 名 （24·6%） 在 38 岁或之前引产、分娩或分娩+4怀孕周。在符合方案的分析中，诱导组 1180 名婴儿中有 27 名 （2·3%） 与标准护理组 1074 名婴儿中有 40 名 （3·7%） 患有肩难产 （RR 0·62 [0·41–0·92];p=0·019），试验组之间存在 –8·1 天（–8·4 至 –7·9）妊娠和 –213·3 克（–242·0 至 –184·6）出生体重的平均差异。标准治疗组1例新生儿死亡死于肩难产后围产期窒息，诱导组1例新生儿死亡死于败血症和先天性肺炎。诱导组 1447 名母亲中有 88 名 （6·1%） 发生不良事件，而标准护理组 1446 名母亲中有 108 名 （7·5%） 发生不良事件 （RR 0·81 [0·62 至 1·06];p=0·13）。两组报告的严重不良事件数量相似。

解释

在ITT分析中，试验组之间肩难产的发生率没有显著差异，这可能是由于标准护理组中早于预期分娩的比例很高，减少了胎龄和出生体重的预期组间差异。然而，在符合方案的分析中，与 38 岁之后的所有分娩相比+4妊娠周数，引产在 38 岁之间+0妊娠周和 38+4妊娠周数确实显示肩难产显着减少。这项研究为疑似 LGA 胎儿的孕妇及其临床医生提供了有关分娩时间和方式的选择和决策的重要信息。

资金

国家卫生与护理研究所卫生技术评估计划。

介绍

肩难产被定义为阴道头分娩，在头部分娩且轻柔牵引失败后，需要额外的产科作才能分娩胎儿。1,2肩难产的潜在并发症包括产妇出血和三度和四度会阴撕裂。对于婴儿来说，并发症包括骨折、臂丛神经损伤、缺氧缺血性脑病和新生儿死亡。1肩难产还会对母亲、家庭和相关临床团队造成重大心理创伤。3与肩难产相关的伤害是产科诉讼的常见原因。4

肩难产的适当管理包括临床意识、员工培训以及适当的方案和应急演练。5预防措施从产前对危险因素的认识开始，包括肥胖、糖尿病以及胎儿的生长和大小。巨大儿（可变定义为胎儿体重超过 4·0 公斤或超过 4·5 公斤）和胎儿相对于胎龄儿较大（LGA;>第 90 个百分位数）与肩难产风险增加有关。2,6

LGA 的检测是产前保健的一个重要方面，通常与监测小于胎龄和胎儿生长受限的情况一起进行。在英国，标准筛查是通过连续评估和绘制宫底高度，如果生长曲线的大小或轨迹表明，则转诊进行超声生物测量和胎儿体重估计。对于生长障碍风险增加的妊娠（例如，糖尿病女性），建议通过超声进行连续评估。7

尽早分娩 LGA 胎儿应减轻婴儿的出生体重，从而降低肩难产的风险。2016 年一项关于引产试验的 Cochrane 评价发现，与期待治疗相比，与人工分娩相关的肩难产风险降低（风险比 [RR] 0·60 [95% CI 0·37–0·98]）。8然而，2017 年的一项系统评价发现，这种减少没有达到统计学意义 （RR 0·57 [95% CI 0·30–1·08]）。9这两项综述都纳入了来自相同四项试验和共 1190 名参与者的数据，他们的结论主要由 Boulvain 及其同事（有 817 名参与者）进行的最大试验的结果驱动，该试验包括出生体重高于第 95 个估计胎儿体重 （EFW） 百分位数的婴儿，并发现与期待护理相比，从妊娠 37 周引产降低了严重肩难产的发生率。10由于越来越多的证据表明早产可能产生长期后果，11以及当代指南中的持续观点2引产并不能预防疑似巨大儿的非糖尿病母亲的肩难产，我们认为这一临床挑战需要进一步研究。因此，我们进行了一项随机对照试验，以调查从妊娠38周开始引产以降低肩难产风险的潜在益处和危害，并提供数据以帮助疑似大婴儿的孕妇（及其临床医生）做出更明智的选择。

背景研究

本研究前的证据

大于胎龄儿 （LGA） 的胎儿发生围产期并发症的风险增加，通过引产提前分娩可能会降低这种风险。我们在 2000 年 1 月 1 日至 2017 年 5 月 31 日期间检索了 MEDLINE 的系统评价，检索词为“引产”、“巨大儿”、“大于胎龄儿”和“肩难产”。我们检索确定了两项系统评价（2016 年和 2017 年），涉及四项试验，共涉及 1190 名受试者。这些综述发现，与期待护理相比，早期引产后肩难产、骨折和臂丛神经损伤的风险降低;然而，只有一项综述得出结论，这些差异具有统计学意义。两项评价的结论主要由一项试验的结果驱动，该试验的方案是从妊娠37周开始引产。

本研究的附加价值

据我们所知，这是最大的引产预防肩难产的随机对照试验，纳入的妊娠数量是两项选定系统评价中纳入的所有试验总数的两倍多。该研究评估了妊娠 38 周引产方案与妊娠 39 周后分娩的方案，发现早期分娩疑似 LGA 的婴儿可以降低肩难产的风险，并且对继发性新生儿结局没有影响。与之前的证据相反，发现引产可以减少剖腹产的需要，并且不会增加三度和四度会阴撕裂。该研究为临床管理方案提供了重要信息，并使孕妇能够选择疑似 LGA 婴儿的分娩时间和方式。

所有可用证据的意义

根据我们的方案分析，我们发现 LGA 胎儿妊娠引产可以减少妊娠 38 周以及之前报道的妊娠 37 周的肩难产。与之前的研究相反，我们的大型试验发现，引产不会增加产妇在三度和四度撕裂方面的创伤，并减少产后出血和紧急剖腹产。我们还发现引产后新生儿不良结局没有变化。因此，LGA妊娠的分娩时间和方式可以考虑产妇的选择，包括计划剖腹产以消除肩难产的风险，或引产以降低肩难产的风险，而不会增加不良产妇结局的风险。

在本出版物中，我们使用孕妇等术语。然而，重要的是要承认，这项试验的结果不仅对女性感兴趣和相关。作者坚持认为，研究报告和护理提供必须适当、包容，并且对性别认同与出生时指定的性别不一致的个人的需求敏感。

方法

学习规划

Big Baby 试验是一项前瞻性、3 期、开放标签、平行组、多中心、随机对照试验，针对疑似 LGA 胎儿的孕妇进行引产与标准护理。招募人员来自英国英格兰、苏格兰和威尔士的 106 家国家医疗服务体系 （NHS） 医院。该试验方案已获得西南埃克塞特研究伦理委员会 （18/SW/0039） 的批准并已发布12并自更新以来。13统计分析计划也可以在线访问。14这项研究已在 ISRCTN 登记处注册，编号为 18229892。

参与者

在 35 周至 0 天之间超声扫描后怀疑胎儿为 LGA （>第 90 个百分位数） 后，接触了可能符合条件的孕妇 （35+0周）和 38+0怀孕周。EFW 来自使用 Hadlock 公式对头部、腹部和股骨进行的超声测量。15EFW 百分位数源自妊娠相关最佳体重 （GROW） 软件 1.5 版，16根据母亲的身高、体重、胎次和种族血统进行定制。17与非定制的人群平均标准相比，用于胎儿和新生儿体重评估的定制 GROW 图表和百分位数与预测不良后果的相关性更强。18–21作为生长评估协议计划的一部分，GROW 图表在英国的大多数 NHS 产科单位使用;22,23这些产科单位构成了参与试验的医院库。

我们纳入了18岁或以上的女性，她们的胎儿在35岁时超声扫描时体重高于第90个定制的GROW胎儿体重百分位数+0妊娠周数至 38 岁+0妊娠周数和头部先露。扫描不是常规进行的，而是根据临床指征或在大或加速的宫底高度测量后进行的。我们的排除标准是多胎妊娠、非头先露、接受糖尿病或妊娠糖尿病的药物治疗（胰岛素或口服降糖药）、禁忌引产、已计划或因任何原因需要选择性剖腹产或引产、计划在家分娩、是囚犯、当前诊断为需要抗精神病药物治疗的精神疾病、既往死产、 无法给予知情同意，或胎儿有已知的严重异常。由于美国国家健康与护理卓越研究所 （NICE） 建议在妊娠 37 周至 38 周之间常规提供引产，因此排除了接受药物治疗的糖尿病女性+6怀孕周。7

有资格进行随机分配的个人必须获得产科医生同意才能参加试验。他们获得了书面信息，并被邀请与试验现场的助产士和产科医生就试验进行详细讨论。潜在参与者有足够的时间考虑，并面对面或在 COVID-19 大流行期间以书面形式远程给予知情同意。如果研究团队无法参与试验，则不会随机分配符合条件的女性。

在试验设计时的一个问题是，原本符合条件的个体在被告知肩难产和引产的风险后，会选择选择性剖宫产或拒绝随机分配，因为偏爱引产或期待护理。因此，那些拒绝随机分配的人被邀请参加一项平行队列研究，以提供有关结果的比较数据。

在随机分配之前，我们使用 5 级 EQ-5D 收集了与孕产妇健康相关的生活质量数据以及常规人口统计数据，包括年龄、根据 GROW 类别自我报告的种族数据（附录 p 11）、胎次、身高、体重和吸烟状况。

随机化和掩码

通过华威临床试验部门开发并可供所有招募站点访问的定制在线网络工具，参与者被 1：1 随机分配到 38 岁之间的预约引产+0妊娠周和 38+4妊娠周或标准护理。如果研究团队无法访问在线工具，则可以使用备用电话服务。女性由现场研究助产士和产科医生入组，并使用最小化、平衡部位、EFW 百分位数（≤第 95 个 EFW 百分位数或>第 95 个 EFW 百分位数）和招募时的产妇年龄（≤35 岁或 >35 岁）进行随机分配。分配分组的随机化序列由华威临床试验部门统计学家生成。随机分组后，研究助产士和统计学家没有参与试验的其余部分。

为确保分配隐藏，只有在收集完所有基线数据后才进行随机分配。参与者及其临床团队没有被治疗分配所掩盖。一旦注册在线工具，该工具就会分配一个小组，参与者会立即亲自被告知他们的分配情况。

程序

干预是在 38+0妊娠周和 38+4妊娠周（266-270 天）。引产方法遵循参与医院的标准做法。标准护理被定义为医院的常规护理。在标准护理组中，为了帮助试验组之间在胎龄方面产生足够的差距，39 岁之前引产+4除非有临床指征，否则不鼓励妊娠周。根据之前对区域卫生服务数据的分析（附录第 38 页），我们的目标是试验组之间至少有 1·5 周（10·5 天）的平均妊娠差异，导致出生体重平均差异为 300 克。不可避免地，临床决定、参与者或自然分娩意味着试验中任何一组的妇女都可以在计划分娩窗口之外进行引产或分娩。我们通过邮寄问卷收集了有关其他婴儿和孕产妇结局的数据，并在分娩后2个月和6个月（如果需要）进行电话访谈（附录第7页）。

结果

我们的主要结果是肩难产的发生率，定义为阴道头部分娩后需要额外的产科作才能分娩，并且轻柔牵引失败。2所有随机分配的参与者的分娩记录副本由由助产士、高级产科医生、初级产科医生和新生儿科医生组成的独立专家评审小组进行集中评估。小组中至少有两名成员审查了每位参与者的交付单。如有差异，则咨询了小组的所有成员。该小组被掩盖在试验分配中，所有记录都被编辑，以确保没有提供任何站点详细信息、参与者详细信息或产前护理的详细信息。

次要结局包括胎龄和出生体重（以显示组间差异）、住院时间以及常规记录数据的其他新生儿和孕产妇围产期结局;次要结果的完整列表载于附录（第 7 页）。卫生经济评估和更具探索性的亚组分析将单独报告。24

在以前的试验中，肩难产引起的个体伤害的发生率很小。即使是非常大的试验也不太可能显示研究组之间的统计学显著差异。因此，我们预先指定了三种复合伤害结局：产时产伤（即锁骨或上肢长骨骨折或婴儿臂丛神经损伤）、早产相关问题（即需要光疗或呼吸支持）和产妇产时并发症（三度或四度会阴撕裂、宫颈撕裂或原发性产后出血 [定义为失血 ≥500 mL， 失血量≥1000 mL 指定为产后大出血]）。25

我们按试验组比较了不良事件和严重不良事件的数量。不良事件的通用术语标准和系统器官分类用于对不良事件和严重不良事件进行分类。分别分析母亲和婴儿的安全数据。

统计分析

为了计算我们的目标样本量，在缺乏有关英国肩难产发生率的信息的情况下，我们采用了 Boulvain 及其同事在试验中的发生率 （3·9%）9在法国、比利时和瑞士完成，并将其四舍五入到 4%。在该试验中，干预导致有临床意义的肩难产减少了三分之二（RR 0·32 [95% CI 0·15–0·71]），这表明减少 50%（从 4% 减少到 2%）将是一个合理的目标。要以 5% 的功效显示 90% 的显着性减少，需要 3252 名参与者。然而，由于我们人群中肩难产基线发生率的不确定性，我们将样本量估计增加到 4000，并要求独立数据监测委员会在整个试验过程中监测数据，以便能够在数据足以回答研究问题时终止招募。

比较分析是在意向治疗框架下进行的。对于主要分析和估计比值比 （OR），使用具有家族二项式和链接 logit 的广义线性模型，根据部位、EFW 百分位数和招募时的母亲年龄进行调整，并添加方差-协方差聚类以允许站点内的相关误差。我们使用对数二项式广义线性模型（链接对数）估计了 RR。为了便于解释，我们报告了 RR，除了少数未达到收敛并使用 Firth 模型估计 OR 的情况。26对于主要结局，我们还进行了预先计划和预先指定的符合方案的分析（附录 p 39），该分析比较了随机分配到早期引产组和 38 岁引产组的参与者+0妊娠周数至 38 岁+4标准护理组参与者在 38 岁之前尚未开始分娩的妊娠周数+4妊娠周，38 岁之前未进行选择性剖宫产引产或分娩+4怀孕周。主要分析人群由所有随机分配的参与者组成;然而，除非缺失数据的比例大于 10%，否则主要结局缺失数据的参与者将被排除在分析人群之外，无需插补。对怀孕早期参与者的 BMI （<25 kg/m） 进行了预先计划的亚组分析2或 ≥25 公斤/米2）和 EFW 百分位数（≤第 95 或 >第 95 位）。所有二次分析都根据地点、EFW 百分位数和参与者年龄进行了调整。所有具有可用安全性数据的受试者都被纳入安全性分析。检查回归诊断，并评估主要和次要分析的模型拟合度（附录第 34 页）。分析遵循统计分析计划14在数据库硬锁和最终分析之前，经数据监控委员会同意并签署。Stata （版本 18） 用于数据验证和分析。

资金来源的作用

该研究的资助者在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或报告撰写方面没有任何作用。

结果

在2018年6月8日至2022年10月25日期间，我们从英格兰、苏格兰和威尔士的106家NHS医院确定了25 129名可能符合条件的孕妇（附录第37页）。其中，17 978 人被排除在外（图）。在 7151 名符合条件的个体中，2893 人被随机分配（1447 人被分配到干预组，1446 人被分配到对照组），1666 人选择选择性剖宫产、引产或标准护理，并加入了队列研究。根据前 1000 名参与者的数据，在计划于 2020 年 2 月进行关键事件分析后，数据监测委员会没有建议对样本量进行任何调整。2022 年 10 月，根据数据监测委员会的建议，在数据监测委员会对数据的审查表明，根据目前标准护理组肩难产的发生率，需要招募 12 884 名女性才能达到 90% 的功效，而在 COVID-19 大流行之后，招募率仅为每周约 10 名女性（附录第 40 页）。

图 CONSORT 图

weeks是指妊娠周数。*包括未包含在筛查日志中的三个。†包括预产期后 8 周的随访期，之后如果未收到回复，则参与者被视为失访。

在诱导组的 1447 名女性中，1181 名 （81·6%） 在 38 岁之间进行诱导+0妊娠周和 38+4妊娠周数，37周（2·6%）在38周前引产+0妊娠周数，99周（6·8%）在38周后引产+4妊娠周数，35 岁（2·4%）在 38 岁之前自然分娩+0妊娠周数，66 岁 （4·6%） 在 38 岁时自然分娩+0妊娠周数或之后，18 例 （1·2%） 进行了择期剖腹产，7 例 （0·5%） 被错误随机分配，4 例 （0·3%） 的分娩日期未知。在标准护理组的 1446 名参与者中，有 1076 人按照方案分娩（即，在 38+4妊娠周数），355 例 （24·6%） 在 38 岁或之前引产或分娩+4妊娠周或选择性剖腹产;4 个 （0·3%） 被随机分配错误，11 个 （0·8%） 的分娩日期未知（图）。诱导组 1447 名参与者中有 20 名 （1·4%） 和标准护理组 1446 名参与者中有 17 名 （1·2%） 在随机分配后退出试验（附录 P 8）。招募时的平均年龄为28·8岁（SD 5·3），2893名受试者中有1639名（56·7%）为初产妇，2419名（83·6%）为英裔欧洲人（表 1）。我们从诱导组1447例妊娠中的1445例（99·9%）和标准护理组1446例妊娠中的1439例（99·5%）中获得了主要结局数据（图）。随机分配的2893例女性中有9例（0·3%）缺失主要结局数据（诱导组2例，标准治疗组7例），数据被认为是随机缺失的;由于缺失数据的受试者比例较小，因此没有进行插补缺失数据的敏感性分析。

表 1

人口统计和基线特征

数据为 n （%） 或平均值 （SD）。在招募时收集年龄、种族和 BMI 数据。在基线访视时收集妊娠糖尿病、吸烟状况和皮质类固醇使用数据。

*分层变量。

†有关既往妊娠的信息，请参见附录 （第 9 页）。

‡包含 <1% 参与者的种族类别被归入其他类别;有关详细信息，请参阅附录第 10-12 页。

§在基线访问时收集。

意向治疗分析发现，诱导组肩难产的发生率为 2·3%（1445 例中的 33 例），标准护理组为 3·1%（1439 例中的 44 例），减少 25% 无统计学意义（RR 0·75 [95% CI 0·51–1·09];表 2）。根据方案分析包括 2893 名参与者中的 2254 名 （77·9%） （诱导组 1447 名中的 1180 名 [81·5%] 和标准护理组 1446 名中的 1074 名 [74·3%];图）。诱导组肩难产的发生率为 2·3%（1180 例中的 27 例），标准护理组为 3·7%（1047 例中的 40 例），具有统计学意义降低 38% （RR 0·62 [95% CI 0·41–0·92]）。

表2

根据意向治疗和按方案分析，按研究组划分的胎龄、出生体重和肩难产发生率

数据为 n （%） 或平均值 （SD）。基于完整数据的统计分析。所有剖腹产均计为无肩难产。

*相对风险 （95% CI） 和 p 值来自广义线性模型，具有家庭二项式和链接对数，按部位调整，估计胎儿体重百分位数（≤95 或 >95）和母亲年龄（≤35 岁或 >35 岁），并针对部位进行聚类调整。

†初步分析。

对于意向治疗分析，分娩时的平均妊娠期为 38+4干预组的周或 270 天 （SD 3·0） 和 39+3标准治疗组的周或276天（SD 5·6）（平均差-6·0天[95%CI -6·3至-5·6];表 2）。诱导组的平均出生体重为 3693 g （SD 349·8），标准护理组的平均出生体重为 3857 g （SD 375·2）（平均差 -163·6 g [-190·0 至 -137·1];表 2）。两组的出生体重百分位数相似，诱导组 1447 名婴儿中有 610 名 （42%） 出生体重高于第 90 个百分位数，标准护理组 1446 名婴儿中有 576 名 （40%） 出生体重高于第 90 个百分位数。在诱导组中，1447 名婴儿中有 260 名 （18·0%） 体重超过 4000 g，在标准护理组中，1446 名婴儿中有 469 名 （32·4%） 体重超过 4000 g。在符合方案的分析中，妊娠的平均差异为-8·1天（95% CI -8·4 至 -7·9），出生体重的平均差异为 -213·3 g（95% CI -242·0 至 -184·6）（表 2），诱导组 1180 名婴儿中有 195 名（16·5%）和标准护理组 1074 名婴儿中有 384 名（35·8%）出生体重超过 4000 克。

诱导组的平均总住院时间（从入院到出院）比标准治疗组长 0·40 天 （95% CI 0·24–0·55）。这种差异是由分娩前住院时间增加引起的（0·50 天 [0·40–0·60];表 3）。与标准治疗组相比，诱导组受试者进行产前剖宫产（相对RR 0·38[0·24-0·59]）或紧急剖宫产（相对RR 0·79[0·66-0·94]）的可能性较低。与标准护理组的受试者相比，诱导组的受试者需要产钳分娩的可能性也低于受试者（相对RR 0·78 [0·62–0·99];表 3）。

表3

住院时间、分娩方式和孕产妇结局

除非另有说明，否则数据为 n （%）。RR=风险比。RRR=相对风险比。NA=不适用。

*除非另有说明，否则对于连续结果：根据部位、估计胎儿体重百分位数（≤95 或 >95）和母亲年龄（≤35 岁或 >35 岁）调整线性回归，以标准护理为参考组。对于分类结局：广义线性模型，根据部位、估计胎儿体重百分位数（≤95 或 >95）和产妇年龄（≤35 岁或 >35 岁）调整的广义线性模型，以标准护理为参考组。基于完整数据的统计分析。

†仅限阴道分娩。

‡以第三产程结束为分娩时间点。

§多项式逻辑回归，根据部位、产妇年龄和估计胎儿体重百分位数进行调整。

¶一些参与者报告了多度的撕裂。

诱导组的产后原发性出血（即失血量≥500mL）少于标准治疗组（1447例中的648例[44·8%] vs 1446例中的709例[49·0%];RR 0·91 [95% CI 0·84–0·98];表 3）。诱导组发生二度会阴撕裂的受试者多于标准护理组（1447 例的 405 [28·0%] vs 1446 例的 354 [24·5%];RR 1·14 [1·01–1·29]），但诱导组的会阴切开次数少于标准治疗组（1447 例的 286 [19·8%] vs 1446 例的 327 [22·6%];RR 0·87 [0·76–1·00]）。诱导组和标准治疗组在三度会阴撕裂方面没有发现显着差异（1447 例的 33 [2·3%] vs 1446 例的 32 [2·2%];RR 1·03 [0·64–1·66]）、四度会阴撕裂（1447 例 4 [0·3%] vs 1446 例 5 [0·3%];RR 0·79 [0·21–2·94]）、宫颈撕裂、胎盘滞留、分娩时败血症或发热，或 30 天内再入院率。尽管发生了两例新生儿死亡，但该研究没有发生孕产妇死亡。我们的产妇产时并发症（三度或四度会阴撕裂、宫颈损伤或原发性产后出血，或这些并发症的组合）的综合结局显示，与标准护理组（1446 名受试者中的 727 名 （50·3%）;RR 0·91 [0·84–0·98];表 3）。

研究组之间的新生儿次要结局没有统计学意义差异，包括分娩后入住新生儿病房（RR 1·11 [95% CI 0·90–1·38]）和产后住院出院后30天内新生儿再入院（RR 1·18 [0·97–1·44];表 4）。

表 4

新生儿结局

除非另有说明，否则数据为 n （%）。OR=比值比。RR=风险比。NA=不适用。

*除非另有说明，否则对于连续性结局：根据部位、估计胎儿体重百分位数（≤95 或 >95）和产妇年龄（≤35 岁或 >35 岁）调整线性回归，标准护理作为参考组。对于分类结局：广义线性模型，根据部位调整了家庭二项式和链接日志，估计的胎儿体重百分位数（≤95 或 >95）和产妇年龄（≤35 岁或 >35 岁），以标准护理为参考组。基于完整数据的统计分析。

†由于频率小而使用的惩罚 Logistic 回归（Firth 算法）。

‡在这些婴儿中，诱导组 3 例，标准护理组 1 例患有短暂性臂丛神经麻痹，诱导组 1 例和标准护理组 1 例需要治疗 8 周以上，均未与肩难产相关。

§如果入住重症监护室、高依赖性护理、特殊护理或过渡性护理，则计算在内。

¶仅在他们接受额外护理时计算。包括相同和不同的医院转移。如果婴儿被送往多家医院，则两次住院的时间已合并为重症监护、高度依赖性护理、特殊护理或过渡性护理的入院。

‖网站专门返回了 unknown，而 missing 指的是没有提供信息的情况。

标准治疗组因肩难产后围产窒息而死亡1例，诱导组因脓毒症和先天性肺炎后发生1例新生儿死亡。诱导组有2例缺氧缺血性脑病，均与肩难产无关;两个婴儿都接受了低温治疗，并且在 6 个月的随访中没有报告任何问题。两组均未发生肱骨或锁骨骨折。引产组1447例分娩中，臂丛神经损伤4例（0·3%）;3例为短暂性，产后8周恢复（其中2例与肩难产有关，1例为严重损伤，需要神经手术，但与肩难产无关）。标准治疗组1446例分娩中，臂丛神经损伤发生2例（0·1%）;一种是短暂的，与肩难产有关，另一种与肩难产无关，接受物理治疗，产后 6 个月恢复。臂丛神经损伤发生率的差异无统计学意义（RR 1·95 [95% CI 0·36–10·65]）。两例永久性臂丛神经损伤均与肩难产相关。两个研究组之间具有产时产伤（骨折、臂丛神经损伤或两者兼而有之）复合结局的婴儿比例没有显着差异。引产组1447例分娩中有90例（6·2%）和标准护理组1446例分娩中有77例（5·3%）出现早产相关问题（一种或两种使用光疗或呼吸支持）的综合结局（RR 1·16 [0·87–1·56];表 4）。对连续结果评估了线性回归模型假设和拟合（附录第 29 页）。

两组报告的不良和严重不良事件数量相似（表 3，附录第 14-21 页）。在母亲中，诱导组的 1447 名母亲中有 52 名 （3·6%） 和标准护理组的 1446 名母亲中有 78 名 （5·4%） 报告了至少一次严重不良事件（附录第 14-16 页）。在婴儿中，诱导组 1447 名婴儿中有 141 名 （9·7%） 和标准护理组 1446 名婴儿中有 122 名 （8·4%） 报告了至少一次严重不良事件（附录第 18-20 页）。2个月和6个月时孕产妇和新生儿结局的比较没有差异（附录第22-28页）。

孕产妇 BMI 的亚组分析（附录 p 13）显示出交互作用（p互动=0·041），与BMI小于25 kg/m组的标准护理组相比，诱导组肩难产发生率降低有统计学意义2只。在两个 BMI 组中，诱导组的参与者分娩的婴儿出生体重低于标准护理组。然而，对于BMI低于25 kg/m的受试者，诱导组和标准护理组之间的出生体重平均差异更高2（194 g [SE 21·0]） 比 BMI 为 25 kg/m 的人2或更大（145 g [17·8]）。由于剖腹产率和超声准确性等因素在两个 BMI 组中可能存在差异，因此需要谨慎解释这些亚组结果。EFW 亚组分析中的交互作用效应（第 ≤95 个百分位数 vs >第 95 个百分位数）没有统计学意义 （p互动=0·85）。

我们招募了 1666 名女性参加平行队列研究，其详细结果见附录（第 31 页）。其中，274 例 （16·4%） 要求进行计划剖宫产，1392 例 （83·6%） 未要求进行计划剖宫产。队列研究的参与者平均年龄比招募到试验的参与者大，平均年龄为 31 岁 （SD 5·1）。随机对照试验的参与者和队列研究中不要求剖宫产的参与者之间的结果通常相似;然而，要求剖宫产的参与者的平均出生体重更高 （4041·5 g [SD 409·3]），>并且与招募到试验中的参与者（2893 人的 1186 [41·0%] ;附录 P 32）。

讨论

根据随机分配进行分析，包括标准护理组中 25% 的妊娠也早产，显示两个研究组之间的肩难产发生率没有统计学上的显着差异，而排除早产导致与标准护理组相比，引产组的肩难产有统计学意义的降低。尽管诱导组的剖宫产和产后出血较少，但分娩前住院时间较长，但继发性新生儿结局差异无统计学意义（表 3）。与 NICE 的证据审查相反27在疑似巨大儿的引产中，我们研究的引产组未发现 III 度或 4 度会阴撕裂增加。

试验组之间的平均妊娠时间和出生体重差异（6·0 天和 163·6 克）大大小于我们的试验前目标（10·5 天和 300 克），主要是因为标准治疗组的早产数量比预期早，这可能导致标准治疗组的肩难产发生率 （3·1%） 低于我们的试验前假设 （4%）。根据预先计划的按方案分析，不包括标准护理组中已分娩或被 38+4妊娠周数导致组间差异较大（8·1 天和 213·3 克），标准护理组肩难产发生率 （3·7%） 显着高于诱导组 （2·3%;表 2）。因此，我们的按方案分析支持这样一种观点，即一名疑似 LGA 婴儿的女性选择在 38 岁之间进行引产+0和 38+4与等待自然分娩开始时相比，妊娠数周在分娩时患肩难产的风险较低。

这些发现表明研究组之间胎龄大小差异与肩难产风险降低程度之间存在关系。Boulvain 及其同事10报告的肩难产率降低幅度大于我们的试验 （RR 0·32 [95% CI 0·12–0·85]）。在他们的研究中，大多数随机化在妊娠 38 周之前开始，参与者在随机分配后 3 天内被诱导，这导致胎龄（10·5 天）和出生体重（287 克）的组间差异大于我们的研究。我们的研究仅从妊娠 38 周开始引产，以降低早产后儿童后遗症的风险。11,28Boulvain 及其同事的试验中较早的分娩可能是他们在需要光疗的新生儿中组间差异的原因，9而在我们的研究中，差异并不显着（表 4）。

Boulvain 及其同事的试验中婴儿出生时比我们的试验更重，对照组的平均出生体重为 4118 克，而我们的标准护理组为 3899 克，不包括早产（表 2）。10根据 Hadlock 的说法，他们的纳入标准是 EFW 高于第 95 个百分位数29（妊娠 39 周时为 4189 克），比英国 39 周的平均第 95 个百分位体重（3951 克）高出 200 多克30以及法国相当于第 91 至 97 个百分位的平均值（3970 克），31他们的很大一部分参与者来自那里。尽管肩难产与胎儿大小密切相关，但 48% 的病例发生在体重低于 4000 克的婴儿身上。2,32我们的研究撒下了更广泛的网，定制的 GROW 百分位数将英国人口中 9·6% 的怀孕确定为 LGA（>第 90 个百分位），30而使用 Hadlock29第 95 个百分位作为截止点将仅指定 2·6% 为 LGA。定制还考虑了身高、体重和胎次等母体特征，这有助于识别超出其典型体重范围的婴儿，并针对每次怀孕进行个性化定制。因此，定制图表可以检测到许多其他不良结局风险增加的 LGA 胎儿，而这些胎儿的不良结局风险是各种一刀切、基于人群的百分位数 （LGA） 或体重（巨大儿）标准无法检测到的。18–21根据诊断 ORs，定制的胎儿体重百分位数在预测 LGA（>第 90 个百分位）出生体重方面也优于预测巨大儿 （>4000 g） 的 Hadlock（>第 90 个百分位）胎儿体重标准。33

由于标准之间的这种差异，以及 LGA 疑似妊娠仅由临床使用的 GROW 标准选择的事实，我们无法进行预先计划的比较，从而公平地评估其他标准的性能。

我们的试验没有能力研究对婴儿的短期或长期不良反应。可悲的是，标准护理组有 1 名胎儿死于肩难产，引产组有 1 名胎儿死于长时间分娩后的败血症。诱导后虽然发生了两例缺氧缺血性脑病，但肩难产后未发生骨折、缺氧缺血性脑病或永久性臂丛神经损伤的病例。在试验开始前的十年左右，英国产房的多学科培训得到改进，可能会降低此类并发症的风险。5

试验的一个优势是雄心勃勃的招募目标;尽管这一目标没有达到，但该研究仍然能够招募到大量参与者，部分原因是许多试验地点的参与已经实施了胎儿生长监测计划，并提供了超声评估的转诊途径，尽管重点是检测小婴儿。该研究能够招募胎儿疑似为 LGA 的孕妇进行随机分配，尽管或因为提供了有关可用选项的风险和益处的详细信息，包括妊娠 38 周引产、标准护理和选择性剖宫产。该方案让潜在的参与者有时间思考信息，并有机会在同意参加试验之前讨论任何问题。

COVID-19 大流行影响了招聘率，招聘率在研究的第二年达到最高点，但在 2020 年 4 月和 5 月的大流行关闭期间降至零（附录 p 40）。随后，招募仅部分恢复，很可能是由于许多医院的临床和研究重点发生了变化。然而，根据数据监测委员会的建议提前终止试验并不是因为 COVID 后招募率降低，而是标准护理组肩难产的发生率低，这与该组的许多早产有关，导致试验组之间的胎龄和出生体重差异小于预期。

标准护理组的早期干预可能是由于多种因素造成的，例如临床问题;对 Boulvain 及其同事之前发表的结果的认识10以及随后的Cochrane综述，8这表明早期诱导对减少肩难产的益处;以及作为同意过程的一部分提供的信息，这些信息强调并提醒参与者及其临床医生与分娩 LGA 婴儿相关的潜在并发症。此外，该试验是在 NHS 对产科护理中可避免的不良后果进行的各种调查期间进行的，这给一线工作人员带来了压力，让他们在有疑问时错误地进行干预。

试验提前结束的含义是没有达到 90% 的功效，由此对结果解释的影响是意向治疗结果缺乏精确性。然而，对于出生体重等连续结局和剖腹产等分类结局，统计功效足以。预先计划的、按方案的分析允许评估干预的疗效，比较 38 之间的诱导+0和 38+4妊娠周数，38 岁后分娩+4妊娠周数，表明疑似LGA胎儿肩难产的发生率可以显着降低，而不必在妊娠38周之前引产。

尽管已停止，但据我们所知，这项研究仍然是最大的肩难产预防随机对照试验，其怀孕数量（n=2893）是最近Cochranemeta分析（n=1190）中所有先前试验总和的两倍多。7该研究的规模允许对疑似 LGA 婴儿妊娠管理的各种选择的风险和益处进行细致入微的评估。

该研究的另一个优势是，一个独立的多专业小组，在试验分配中隐蔽了，根据试验开始时制定的定义并基于国家指南审查了所有交付单是否存在肩难产。2

一个局限性是出生时扫描估计的胎儿体重对 LGA 的预测价值较差，这通过在产前和产后使用相同 GROW 标准的能力变得明显。我们招募了 EFW 高于第 90 个百分位数的个体，为 35+0至 38+0妊娠周，但在分娩时，标准护理组和引产组中只有 40% 的参与者的婴儿出生体重高于第 90 个百分位数。高假阳性率与其他研究的证据一致，33,34但如果最大的婴儿在扫描后最早分娩，也可能被高估了。然而，无论出生体重如何，肩难产的风险也与扫描时的高 EFW 直接相关。35初步证据表明，评估胎儿生长速度可以对产前识别非 LGA 婴儿肩难产风险做出重要贡献。36需要更多的工作来了解妊娠晚期 LGA 胎儿体重的明显系统性高估。

一个受欢迎的局限性（因为数字太小而无法分析差异）是，严重的新生儿结局在研究的任何一组中都不常见，例如缺氧缺血性脑病、臂丛神经损伤或死亡，这可能与自愿参加试验的单位对患者安全相关指南的总体积极态度有关， 以及肩难产预防和管理培训。5

对于临床实践，这些发现为早期分娩可降低疑似 LGA 婴儿患肩难产的风险这一概念提供了支持。临床医生可以放心，与期待治疗相比，提前分娩的决定是一个可行的选择。该研究还表明，无需在妊娠 38 周之前提前分娩即可获得这种好处。

该研究的结果及其局限性提供了可以传达给疑似 LGA 胎儿的孕妇的信息，以帮助她们选择分娩方式和时间。首先，他们应该意识到超声评估的胎儿体重只是一个估计值，有很大的误差范围。其次，应根据不同的交付途径讨论潜在的短期和长期风险和收益。第三，我们的研究支持以前的报告，即与妊娠 39 周或更晚分娩相比，提前分娩可以降低肩难产的风险。8,10然而，无需在妊娠 38 周前诱导即可获得这种益处，也不会影响新生儿结局，包括需要光疗。我们还表明，引产虽然与分娩前在医院多出半天有关，但会导致手术分娩减少。这些发现为产妇选择分娩的时间和方式提供了重要信息，包括期待护理、引产或选择性剖宫产。

贡献

JG 和 SQ 领导了资金申请，并与 MU 一起领导了该项目，并提供了 DB、SD、JF、AG、RL、SP 和 A-MS 的意见。JG、SQ、DB、SD、JF、AG、RL、SP 和 A-MS 负责试验方案的制定及其在整个试验过程中的监督，并听取了 EB、KB、GB、HE、JF、LJE、HM、SN 和 SW 的意见。Warwick 临床试验部门在 JG、SQ、MU 和 DB 的监督下协调了试验。KB、GB 和 RL 进行了统计分析，KB 和 GB 直接访问和验证了手稿中报告的基础数据。JG 和 SQ 准备了初稿。所有作者都拥有对研究数据的完整访问权限，并审查、编辑和批准了手稿的发表。

数据共享

试验方案、统计分析计划和参与者文件可在线获取 （www.warwick.ac.uk/bigbaby）。经首席研究者批准，并在数据共享协议存在的情况下，可以为未来的伦理批准研究提供匿名试验数据和数据字典。所有请求都应首先提交给华威临床试验部门数据共享委员会 （wctudataaccess@warwick.ac.uk）。

利益声明

JG、EB 和 HE 在围产期研究所工作，这是一家非营利性社会企业，开发了本研究中使用的 GROW 定制增长图表和百分位计算器。DB 已获得英国国家卫生与护理研究所 （NIHR） 和英国医学研究委员会 （MRC） 的资助。她是助产士杂志的主编，并因该职位而获得酬金。她还是分娩中肛门括约肌损伤母亲基金会的受托人（无薪）主席。A-MS 已获得 NIHR 的资助，担任多个研究项目的首席研究员或共同研究员。她是英国国家筛查委员会的成员，也是英国复苏委员会 ReSPECT 更广泛的利益相关者团体的成员。MU 是 NIHR 以前和现在的多项研究资助的首席研究员或联合研究者，并且是澳大利亚国家卫生和医学研究委员会和挪威医学研究委员会资助的资助的联合研究者。在 2021 年 3 月之前，他一直是 NIHR 高级研究员。他是 Clinvivo 的董事和股东，该公司为卫生服务研究提供电子数据收集。他从考文垂大学医院和沃里克郡大学医院获得一些薪资支持。他是两项当前和一项已完成的 NIHR 资助研究的共同研究员，这些研究已经或已经得到了 Stryker 的额外支持。他接受专业机构在学术会议上发言的差旅费。SQ 是米非司酮门诊引产研究试验指导委员会的主席。HM 是 NIHR 卫生技术评估一般资助委员会的成员。SP 作为英国 NIHR 高级研究员 （NF-SI-0616-10103） 以及 NIHR 牛津和泰晤士河谷应用研究合作组织获得支持。LJE、KB、GB、SD、JF、AG、RL、SN 和 SW 声明没有竞争利益。

确认

这项研究由 NIHR 卫生技术评估计划 （16/77/02） 资助。所表达的观点是作者的观点，不一定是 NIHR 或英国卫生和社会保健部的观点。我们感谢所有同意参加的个人，以及所有帮助运行和监督该试验的临床医生和支持人员，包括招募地点的首席和副首席研究员、交货单审查小组的成员、华威临床试验部门和围产期研究所的工作人员，以及 Erb 麻痹小组的成员。 试验指导委员会和数据监测委员会（参见附录 [第 2-6 页] 中的详细列表）。我们也感谢围产期研究所和华威临床试验单位的所有员工支持这项试验，以及考文垂大学医院和华威郡信托基金（研究赞助商）。

引用-《柳叶刀》，第 405 卷，第 10491 期，1743 - 1756