选择推迟或不进行手术干预以切除其妇科内部器官的跨性别男性和性别多元化 （TMGD） 个体的数量一直在增加。然而，在生殖器官存在的情况下使用外源性睾酮的安全性，即妇科恶性肿瘤的风险仍不清楚。本研究旨在评估使用睾酮治疗的全国 TMGD 个体队列中妇科（前）恶性肿瘤的发病率。

方法

这项在荷兰阿姆斯特丹大学医学中心进行的回顾性队列研究包括 1972 年 2 月 17 日至 2018 年 12 月 3 日期间在我们诊所接受睾酮治疗的跨男性和性别多元化 （TMGD） 个体。来自医疗记录的数据与国家病理学数据库相关联，以获取与妇科癌症或具有恶性潜力的妇科病理相关的诊断。包括出生时分配为女性并接受睾酮治疗的 TMGD 个体，不包括 1991 年之前最后一次出现的个体。根据观察和预期的病例，计算年龄调整后的标准化发病率比 （SIR） 以评估与出生时被分配为女性的一般人群相比的相对风险。

发现

该队列包括 1955 名 TMGD 个体。性别肯定激素治疗开始时的中位年龄为 21 岁 （四分位距 [IQR] 18-29）。在睾酮治疗之前，21·1% （413/1955） 使用过青春期抑制。睾酮使用的中位持续时间为子宫切除术和卵巢切除术前 1·7 年 （IQR 1·4-2·4），阴道和/或外阴手术或活检前 3·1 （2·3-5·4）。子宫和卵巢组织病理学获取的手术或活检时的中位年龄为 24 岁 （IQR 20-33），阴道和外阴组织病理学获取的中位年龄为 29 岁 （IQR 22-39）。未发现妇科恶性肿瘤，排除了 SIR 计算。所有癌症类型的预期发病率为 0·26 或更低。检测到 1 例卵巢交界性肿瘤、1 例单纯性子宫内膜增生和 1 例外阴上皮内瘤变 III （VIN3）。根据我们队列中 >VIN2 病例的预期数量 （4·4），> VIN2 的年龄调整标准化发病率比为 0·23 （95% CI： 0·01–1·12）。

解释

这是迄今为止报告使用睾酮的 TMGD 个体妇科组织病理学发现的最大队列。基于这些发现，我们可以得出结论，与出生时被分配为女性的一般人群相比，在相对较短的时间内使用睾酮的 TMGD 个体患妇科恶性肿瘤的风险并没有增加。然而，为了确定睾酮对妇科器官的长期影响，并适当地咨询患者，需要对保留这些器官的个体进行更长时间的随访研究。

资金

没有。

关键字

00001. 跨性别健康

00002. 睾酮疗法

00003. 子宫

00004. 卵巢

00005. 妇科癌症

00006. 子宫内膜活性

情境研究

本研究前的证据

我们对 PubMed 数据库进行了全面检索，以查找截至 2025 年 3 月 28 日发表的文献。检索词包括跨男性个体、性别焦虑、男性化激素疗法、睾酮、雄激素、生殖器官、妇科恶性肿瘤和组织病理学，以及它们的同义词。如果研究侧重于使用睾酮作为性别肯定激素疗法 （GAHT） 且不受语言限制的跨男性和性别多样化 （TMGD） 个体患妇科恶性肿瘤或具有恶性潜力的病理的风险，则纳入研究。我们还评价了已确定研究中引用的参考文献。该检索特别排除了宫颈恶性肿瘤和宫颈上皮内瘤变，因为这些主题由于范围广泛，在单独的研究中进行了讨论。我们的检索返回了 57 个结果，主要包括子宫内膜样腺癌、非典型子宫内膜增生、卵巢癌和阴道癌或外阴癌的病例报告。发现关于某些具有恶性潜力的病理的文献有限，例如外阴硬化性苔藓。总体而言，这些研究仅报告了使用睾酮的 TMGD 个体的孤立妇科恶性肿瘤病例。没有研究提供比较数据，能够相对于出生时被分配为女性的一般人群对这些恶性肿瘤进行风险评估。

本研究的附加价值

随着使用睾酮保留生殖器官的 TMGD 个体数量的增加，了解妇科恶性肿瘤和病理风险变得越来越重要。据我们所知，这项研究是对该人群中妇科恶性肿瘤风险的首次大规模调查，一组 1955 名 TMGD 个体在几年内暴露于睾酮。未观察到子宫内膜癌、卵巢癌、阴道癌或外阴癌病例。此外，根据出生时被指定为女性的一般人群的全国发病率，该队列中高级别外阴上皮内瘤变的年龄调整发生率低于预期。

所有可用证据的意义

这些发现表明，与出生时被分配为女性的一般人群相比，相对年轻的 TMGD 个体短期使用睾酮与妇科恶性肿瘤风险增加无关。然而，必须考虑该队列相对年轻的中位年龄。未来的研究应包括对癌症风险的前瞻性研究和对长期保留生殖器官的 TMGD 个体的筛查，并结合遗传性癌症易感性和 HPV 状态等因素，以进行更细致的风险评估。

介绍

跨男性和性别多样性 （TMGD） 个体被认定为男性、非二元性别或其他性别不合格者，并在出生时被指定为女性（也称为出生时登记女性）。1外源性睾酮的性别肯定激素疗法 （GAHT） 用于诱导男性化，并使身体特征与其性别认同和/或性别表达保持一致。2尽管睾酮在 TMGD 个体中广泛使用，但有关对生殖器官的长期组织学影响的数据很少。3

除了 GAHT 之外，医学转换还可能涉及性别确认手术 （GAS）。近年来，跨性别群体的接受度不断提高，导致许多国家的法律限制性降低。4直到 2014 年，切除生殖器官是荷兰法定性别变更的一部分。随后，越来越多的 TMGD 个体选择保留他们的生殖器官或推迟 GAS，导致荷兰最大的性别认同诊所的子宫切除术率从 80% 下降到 42%。5再加上据报道，全球跨性别、非二元和性别多元化身份的可见性和披露率有所上升——尤其是在年轻群体中——这导致越来越多的人开始 GAHT，导致妇科器官更频繁和更长时间地暴露于睾丸激素。2

睾酮疗法虽然通常被认为是安全的，但引起了一些人对子宫内膜增生和恶性肿瘤潜在风险的担忧。6睾酮可能芳香化为雌二醇，或通过雄激素受体直接影响子宫内膜，从而可能诱导增殖。7然而，体外研究表明雄激素会抑制子宫内膜活动，降低异常增殖的风险，一项队列研究发现，暴露于睾酮的 TMGD 个体的子宫内膜厚度显着减少。8,9对 TMGD 个体子宫内膜组织学的研究结果相互矛盾，活动性子宫内膜的报道差异很大。10–12令人欣慰的是，只有孤立的子宫内膜样腺癌和非典型子宫内膜增生病例被记录下来，13,14美国癌症数据库研究并未显示发病率大幅升高，尽管这些研究无法确认出生时分配的性别或准确编码跨性别个体。15,16

关于卵巢组织，几项研究发现形态变化让人想起多囊卵巢中的形态变化。6,12,17使用睾酮的 TMGD 个体患卵巢癌的实例已在有限的病例报告中进行了讨论。18–21

两份病例报告记录了一名 TMGD 个体的阴道癌病例和另一个 TMGD 个体的外阴癌病例。22,23没有发现关于 TMGD 个体外阴病理学（例如硬化性苔藓）的其他文献。

因此，睾酮使用对 TMGD 个体妇科组织的影响及其与（前）恶性病理风险的关联仍不清楚。虽然存在文献，但先前的研究往往规模小、相互矛盾且数量有限。因此，在这项研究中，我们旨在表征使用睾酮治疗的大型 TMGD 个体回顾性队列中妇科器官的组织病理学。我们比较了妇科恶性肿瘤和具有恶性潜力的病症的发生率（即 子宫内膜异型性、交界性卵巢肿瘤、阴道/外阴上皮内肿瘤、硬化性苔藓）在 TMGD 个体中与出生时被指定为女性的一般人群。这不包括宫颈癌及其前体，因为由于该主题的广泛范围，这些已在另一项研究中讨论。24此外，我们还调查了与活动性子宫内膜相关的特定因素，以增加我们对这一独特队列中子宫内膜样癌的组织病理学变化和潜在风险的了解。

方法

研究设计和人群

在这项回顾性队列研究中，我们确定了 1972 年 2 月 17 日至 2018 年 12 月 31 日期间到过阿姆斯特丹 UMC 性别认同诊所的所有个体。

该队列以前被描述为阿姆斯特丹性别焦虑队列 （ACOG）。2在荷兰，当时超过 95% 的寻求性别肯定护理的跨性别者到我们的中心寻求心理、内分泌或手术治疗。2当前研究的纳入标准是：出生时被分配为女性，并且睾酮使用至少持续时间为一年（以确保激素治疗的充足剂量）。在本研究期间使用全身性雌激素作为 GAHT 或激素替代疗法一部分的个体被排除在外，使用含雌激素药丸作为避孕措施的个体除外。该数据库随后链接到荷兰组织病理学和细胞病理学全国网络和登记处 （PALGA），这是一个包含 1991 年以来所有病理学报告的国家数据库。25因此，在 1991 年之前最后一次到我们诊所就诊的个体被排除在外，以防止漏诊 1991 年之前诊断出的任何（前）恶性肿瘤。

TMGD 个体通常接受睾酮治疗作为独立的激素治疗。对于在激素治疗开始时未满 18 岁的个体，睾酮通常在促性腺激素释放激素激动剂 （GnRHa） 之前使用。开出了各种睾酮制剂：肌肉注射睾酮酯或十一酸盐（Sustanon® 和 Nebido®）;透皮睾酮凝胶（AndroGel® 和 Tostran®）;或十一酸胶囊 （Andriol®）。一些人还接受了黄体酮治疗，或用于预防子宫出血的促性腺激素释放激素激动剂或其他激素避孕药。

道德考虑

本研究遵循 EQUATOR Network 的 STROBE 指南，用于报告观察性研究。26该研究方案由阿姆斯特丹 VU 大学医学中心的伦理审查委员会审查，该委员会得出结论，涉及人类受试者的医学研究 ACT （WMO） 不适用于本研究。考虑到回顾性和大量研究人群，放弃了知情同意的必要性。所有数据均以匿名方式处理。

数据采集

从健康记录中检索医疗数据，包括病史、激素治疗开始时的年龄、任何类型的激素治疗、内分泌实验室结果和性别确认手术的信息。数据（如果有）从睾酮治疗开始时的就诊记录中检索，此后在第二年、五年和每十年的随访中检索。有关子宫、卵巢、阴道和外阴组织的妇科组织病理学数据（即 组织病理学类型、组织病理学诊断和诊断日期）是从 PALGA 数据库获得的。还获得了有关宫颈癌和宫颈上皮内瘤变的数据，但由于该主题的范围广泛，已在单独的研究中讨论。24

统计分析

使用 STATA 统计软件第 17 版 （Statacorp， College Station， TX， USA） 和 OpenEpi 第 3·01 版 （www.OpenEpi.com） 进行统计分析。

队列特征在正态分布时表示为平均值±标准差，在非正态分布时以中位数（四分位距或范围）表示，或在适当的情况下表示为频率和百分比。使用直方图评估分布。仅包括手术或活检（最晚）日期之前的数据（例如 使用其他激素治疗）被纳入分析。平均睾酮和雌二醇水平是通过平均 GAHT 期间的所有测量值来计算的，不包括 GAHT 开始时的测量值。治疗期间平均 BMI 的计算方式与激素水平类似。从第一个已知的睾酮开始日期到组织病理学标本检索（活检或手术）的日期，分别计算每个器官的睾酮使用持续时间直至病理时间。同样，等于睾酮暴露时间的随访时间定义为从睾酮治疗开始到器官特异性研究终点的年数（即直到子宫切除术、卵巢切除术、阴道切除术或子宫、卵巢、阴道或外阴病理学的外阴活检），死亡日期或研究期结束（2018 年 12 月 31 日）。在首次到我们诊所就诊之前开始 GAHT 的个体中，使用第一个已知的 GAHT 开始日期来计算治疗持续时间。

每个器官（人年）的总队列随访时间是通过将所有个体的每个年龄类别的器官特异性研究终点的随访时间相加来计算的。这用于计算年龄调整后的标准化发病率比 （SIR），使用我们队列中观察到和预期的卵巢、子宫内膜、阴道和外阴（前）恶性肿瘤病例。我们队列中预期的恶性肿瘤病例数基于荷兰综合癌症组织 （IKNL） 分配的出生时女性一般人群的年龄特异性发病率。由于 IKNL 还使用来自同一来源 （PALGA） 的数据生成妇科恶性肿瘤发病率，因此可以对观察到的病例和预期的病例进行可靠的比较。

为了计算 95% 置信区间，应用了泊松分布的正态近似值。负值被截断以符合数据的固有特征。使用从 PALGA 公共数据库和荷兰统计局获得的数据计算外阴和阴道癌前病变 （上皮内瘤变） 的年龄特异性发病率。27随后，可以计算我们队列中预期的恶前病变病例并与观察到的病例进行比较。使用中等精确 P 检验计算具有 95% 置信区间 （95% CI） 的 SIR。

为了进一步研究与子宫内膜活动相关的潜在因素，进行了多元 logistic 回归分析，包括 BMI 、睾酮类型、手术或活检时的年龄、睾酮治疗前青春期阻滞剂的使用情况和卵巢活动。子宫内膜活动被定义为任何提及增殖性或分泌性子宫内膜的行为，以及任何其他未具体说明的活动。相比之下，当文本病理报告中特别提到不活动或萎缩时，记录不活动。卵巢活动被定义为显示近期排卵的迹象，包括黄体、白色念珠菌、格拉菲卵泡或处于不同发育阶段的卵泡的存在。在 2017 年之前，建议在手术前 2 至 6 周停止睾酮治疗，以降低血栓形成的风险，这可能导致月经周期复发，从而诱导子宫内膜增生。因此，病理日期（2017 年之前或之后）作为额外的潜在混杂因素包含在模型中。由于只有其他激素治疗的记录使用（即 已知黄体酮、雌激素/黄体酮联合或 GnRH 激动剂），并且无法确认不存在联合治疗，因此排除了接受已知其他治疗的个体。为了尽量减少自变量内的类别，仅包括睾酮注射剂和凝胶，片剂被排除在外，因为它们不再被开具处方。

资金来源的作用

这项研究没有资金来源。AV、WLJvV、CMW 和 NMvM 拥有对数据的完全访问权限。NMvM 对提交发布的决定负有最终责任。

结果

该队列共包括 3478 名 TMGD 个体。排除后，1955 人被纳入当前研究 （图 1）。同期群特征如表 1 所示。性别肯定激素治疗开始时的中位年龄为 21 岁 （四分位距 [IQR] 18-29）。在睾酮治疗之前，21·1% （413/1955） 使用青春期抑制的中位持续时间为 9 个月 （IQR 5·7-24 个月）。对于那些不使用青春期抑制的人，GAHT 开始时血清睾酮和雌二醇水平的中位值在正常女性范围内。在 GAHT 期间，中位睾酮浓度 （21 nmol/L （IQR 13-32）） 在治疗范围内。整个队列的睾酮使用中位持续时间为 5·1 年 （IQR 2·4–14·5）。

图 1 研究流程图。TMGD，跨性别男性和性别多元化。T，睾酮。VIN，外阴上皮内瘤变。

表 1

研究队列特征。

治疗期间的 BMI：94·6% 的数据可用。GAHT 开始时的血清睾酮：52·5% 的数据可用。治疗期间的血清睾酮：88·7% 的数据可用。GAHT 开始时的血清雌二醇：53·0% 的数据可用。治疗期间血清雌二醇：87·1% 的数据可用。吸烟：65·9% 的数据可用。

排除缺失。

GAHT，性别肯定激素疗法。

十一酸睾酮胶囊。

器官特异性特征如 表 2 所示。睾酮使用的中位持续时间为子宫切除术和卵巢切除术前 1·7 年 （IQR 1·4-2·4），阴道和/或外阴手术或活检前 3·1 （IQR 2·3-5·4）。子宫和卵巢组织病理学的手术或活检时的中位年龄为 24 岁 （IQR 20-33），阴道和外阴组织病理学为 29 岁 （IQR 22-39）。子宫和卵巢组织病理学的中位随访时间（等于睾酮暴露时间）为 1·8 年 （IQR 1·4–2·7），阴道和外阴组织病理学为 5·1 年 （2·4–14·5）。在 42 个子宫标本 （4·25%） 中，睾酮暴露时间等于五年或更长时间。获得组织病理学检查时的中位年龄为 32 岁 （IQR 24-37）。

表 2

器官特异性特征。

排除缺失。

总标本为 989 个子宫、1898 个卵巢 （来自 956 个个体）、阴道切除术切除的 260 个阴道组织、7 个阴道活检和 22 个外阴活检（见图 1）。未检测到妇科恶性肿瘤，排除了 SIR 计算。所有癌症类型的预期发病率为 0·26 或更低（参见补充文件 S1）。检测到 1 例卵巢浆液界性肿瘤，1 例单纯性子宫内膜增生和 1 例硬化性苔藓转化为外阴上皮内瘤变 III （VIN3）。根据我们队列中 ≥VIN2 病例的预期数量 （4·4），> VIN2 的年龄调整标准化发病率比为 0·23 （95% CI： 0·01–1·12）。在 3 例外阴活检中，诊断为硬化性苔藓，无恶性转化迹象。根据出生时被指定为女性的一般人群中每 100,000 人年 14·6 例的发病率，28苔藓硬化症的标准化发病率比（未根据年龄调整）为 1·8 （0·7–4·1）。

在子宫标本的病理报告中，545 份包括子宫内膜的描述。68% 被描述为非活动性或萎缩性，32% 被描述为活动性 （例如 增殖性或分泌性）。在 543 例病例中，卵巢切除术标本的病理报告包括卵巢组织学的详细描述。41% 的患者包括一种或多种近期排卵和/或卵巢活动的迹象。在卵巢活动迹象和子宫内膜活动之间没有发现相关性 （补充文件 S1）。表 3 显示了每个变量的单变量 Logistic 回归和多变量回归模型的比值比。在调整手术或活检时年龄和睾酮持续时间等因素后，与癸酸睾酮相比，透皮睾酮凝胶和肌内注射睾酮酯的使用与子宫内膜活动性相关的频率显着更高（OR 3·71;p = 0·02;95% CI：1·33–10·34 和 OR 3·78;p = 0·01;95% CI： 分别为 1·62–11·79）。

表 3

关于与子宫内膜活动相关潜在因素的单变量和多元 logistic 回归分析。

根据排除标准，在没有缺失数据的情况下，模型包括 420 例。排除标准：（其他激素治疗（即 黄体酮、雌激素/黄体酮联合或 GnRH 激动剂）和睾酮片剂）。

参考类别：Nebido®（十一酸睾酮注射液）;模型中有 380/420 （90%） 的案例。

睾酮酯注射剂。

手术或活检时的年龄;模型中有 420/420 （100%） 的案例。

模型中有 420/420 （100%） 的案例。

GAHT 期间的平均 BMI;参考类别： BMI <29·9;模型中有 401/420 （95%） 案例。

排卵迹象;模型为 298/420 （71%）。

模型中有 420/420 （100%） 的案例。

参考类别：2017 年之后;模型中有 420/420 （100%） 的案例。

模型中有 258/420 （61%） 病例。

讨论

这项回顾性队列研究的目的是研究睾酮对 TMGD 个体生殖器官的影响，并将妇科（前）恶性肿瘤的发病率与出生时被指定为女性的一般人群进行比较。

根据出生时被指定为女性的一般人群的年龄调整发病率，没有观察到子宫内膜癌、卵巢癌、外阴癌或阴道癌病例。我们发现，与出生时被分配为女性的一般人群相比，VIN2 ≥外阴上皮内瘤变的风险没有增加。

睾酮对 TMGD 个体子宫内膜的影响仍然知之甚少，现有研究给出了不同的结果。一些研究报告称，高达 100% 的病例子宫内膜不活跃，29而其他人则记录了多达 43-100% 的患者子宫内膜活动。30我们的结果支持之前的报告，即睾酮不会在很大一部分患者中诱发萎缩。

为了提高我们对子宫内膜组织病理学变化的理解，我们研究了可能与子宫内膜增殖相关的各种因素。在高 BMI 和子宫内膜增生之间没有发现相关性，这与 da Silva 等人早期的研究结果相矛盾，他们报告了 BMI 升高的个体的子宫内膜活动增加。31我们确实发现，与注射的十一酸睾酮相比，透皮凝胶睾酮和肌内注射睾酮酯的子宫内膜活性具有统计学意义的关联。尽管这可能是虚假的，但生物学上合理的是，不同睾酮制剂中睾酮峰值水平的变化可能会导致不同程度的卵巢功能抑制，从而导致子宫内膜中无抵抗的雌激素暴露。在这里，注射十一酸睾酮后睾酮峰值水平升高可能更有效地抑制卵巢活动。相比之下，短效肌内注射睾酮酯与血清睾酮水平波动较大有关，这可能导致过度芳香化，并允许在血清水平较低的阶段进行间歇性卵巢活动。32未发现卵巢活动与子宫内膜增殖之间存在关联;然而，在 998 例病例中，只有 543 例包含对卵巢活动的评论。凝胶睾酮的另一个潜在因素可能是治疗依从性，因为与十一酸睾酮注射 12 周的给药方案相比，每日剂量的透皮凝胶更容易错过剂量，从而导致卵巢功能抑制效果较差。因此，子宫内膜活动可以描述那些子宫内膜组织持续暴露于雌激素的人，雌激素的无抵抗作用是子宫内膜增生和癌症的危险因素。不幸的是，我们缺乏该队列的颞期睾酮和雌二醇水平，这将表明药物一致性和真正的雌激素暴露。

如上所述，已经假设了睾酮如何诱导无拮抗增殖并增加子宫内膜癌风险的几种因果途径。这些包括残余卵巢活性、睾酮芳构化为雌二醇以及睾酮对子宫内膜雄激素受体的直接影响。11由于性类固醇激素及其受体在排卵周期和更年期中的动态性质，以及子宫内膜癌亚型的不同病因和激素反应性，我们的理解变得复杂。33

子宫内膜样癌，最常见的亚型，占 87% 的病例，34通常为雌激素受体阳性，级别较低，而其他亚型（浆液性、癌肉瘤、透明细胞和混合型）较少表达雌激素受体，通常更具侵袭性。35

多条证据线将睾酮与子宫内膜癌的发生联系起来，通过转化为雌二醇。绝经前顺性别女性在单个时间点测得的睾酮水平较高与绝经后发生子宫内膜癌的风险较高有关。36但是，这可能无法反映终生暴露。对芳香酶的变体使用孟德尔随机化，较高的预测游离睾酮水平与顺性别女性子宫内膜样和非子宫内膜样子宫内膜癌风险的不良反应相关。37,38然而，值得注意的是，这些研究中预测的睾丸激素水平远低于 TMGD 个体。

关于外源性睾酮的直接作用，这已被证明可以减少顺性别女性的子宫内膜增殖，无论绝经状态如何。8其机制可能是通过雄激素受体取代雌激素调节的转录因子，减少雌激素驱动的细胞周期激活，从而抑制子宫内膜癌的生长。39然而，在某些情况下，雄激素可能具有促肿瘤作用，如雌激素受体阴性乳腺癌。40这些发现与雄激素受体在低级别子宫内膜样肿瘤级别（预后较好）中最高且在非子宫内膜样组织学亚型中最低的观察结果相吻合。41因此，与顺性别女性相比，TMGD 个体中观察到的外源性睾酮水平要高得多，这可能远远超过芳构化的任何增殖影响。这可以解释为什么我们研究中的大多数参与者都患有萎缩性子宫内膜。

令人欣慰的是，美国利用癌症数据库的研究并未显示跨性别患者子宫内膜癌的比例增加，尽管这可能被无法验证出生时分配的性别所掩盖。16,42

然而，如果睾酮或其雌激素的芳构化确实对子宫内膜有促肿瘤作用，那么在迄今为止的大多数研究（包括我们的研究）中，子宫切除术前睾酮暴露的时间太短，无法提供临床信息。43考虑到雄激素受体、组织学亚型和激素途径的相互作用，需要未来的前瞻性研究来充分阐明高外源性睾酮水平对 TMGD 个体子宫内膜癌风险的长期影响。

本研究未观察到卵巢恶性肿瘤病例，鉴于该队列卵巢切除术时的年龄较小，这是预期的。发现一例卵巢浆液界性肿瘤，发生在一名 39 岁的个体中。交界性肿瘤具有低恶性潜力，可能是多种组织学中卵巢肿瘤的前兆。这些通常影响年轻患者，44就像我们研究中的情况一样。文献中介绍了 TMGD 个体卵巢癌和交界性肿瘤的病例报告，包括有和没有 GAHT，通常伴随着对雄激素作用的猜测。18,20雄激素受体常见于高级别浆液性卵巢癌（最常见的亚型，占病例的 75%）中。44,45然而，雄激素信号传导仅与增殖增加有关，与肿瘤发生无关。45

上皮性卵巢癌的风险因排卵周期数而不是激素水平而增加，因此睾酮水平足以抑制排卵的 TMGD 个体的风险可能会降低。44然而，在我们的研究中，我们发现近一半的患者有排卵红斑。

其他研究主要记录了类似于多囊卵巢 （PCO） 中发现的形态变化。6,10这些报告通常使用组织病理学标准来诊断 PCO 样卵巢 （例如 外皮层胶原化、基质增生、基质细胞黄体化和每个卵巢 >12 个窦卵泡）。然而，病理报告中的不一致经常导致这些标准的遗漏，因此，该队列中 PCO 样卵巢的数量没有被记录下来。此外，显着的观察者间变异性以及升高的睾酮水平与 PCO 之间的复杂关系使这些形态学发现及其在该人群中的临床相关性的解释变得复杂。6,12,17

鉴于输卵管病变在高级别浆液性卵巢癌的起源中起怀疑作用，可以考虑在全腹腔镜子宫切除术 （TLH） 或绝育时进行机会性输卵管切除术以降低该人群患卵巢癌的风险，这与接受妇科手术的个体预防卵巢癌的更广泛建议一致。46

除了两例病例报告外，关于 TMGD 个体阴道和外阴病变的数据很少。22,23该队列中没有恶性肿瘤且 ≥VIN2 数量少令人放心。然而，虽然在短期内没有观察到外阴或阴道恶性肿瘤的风险增加，但有生物学上的合理性，即睾酮暴露的上皮可能更容易受到持续性高危 HPV （hrHPV） 感染的影响，这是阴道癌和外阴癌的已知前兆。47睾酮的使用与阴道上皮变薄和阴道微生物组的改变有关，可能会损害上皮屏障功能并增加患慢性炎症的风险。47因此，降低 HPV 筛查的门槛和提高跨性别者的疫苗接种率至关重要。48

与顺性别女性的发病率相比，该队列中硬化性苔藓 （LS） 的病例数相对较高，尽管这没有达到统计学意义。28LS 是一种慢性炎症性皮肤病，主要影响外阴和会阴区域。它会导致皮肤变化，例如萎缩、角化过度和硬化，并且与外阴鳞状细胞癌的风险增加有关。49LS 可引起外阴疼痛和瘙痒，这些症状也通常与阴道或外阴萎缩有关，从而增加误诊的风险。49跨性别男性可能会避免妇科检查，这可能会进一步延迟诊断。然而，鉴于 LS 的恶性潜力，早期识别和治疗至关重要，强调临床意识的必要性。

这项研究的一个关键优势是其庞大的 TMGD 个体队列规模，以及与覆盖全国的病理学数据库的联系，以防止不完整的随访。这也是第一项使用睾酮调查影响 TMGD 个体子宫内膜活动的因素的研究，该研究在之前的回顾性病理学研究中显示出很大差异。6,10–12,29

然而，应考虑一些局限性，包括有关这些癌症类型公认的危险因素和缓解措施的大量缺失数据，包括遗传性癌症易感性（卵巢和子宫内膜）、黄体酮使用（保护子宫内膜癌）和HPV状态（外阴癌和阴道癌的危险因素）。

这项研究最显着的局限性是该队列的平均年龄年轻，这可能导致该队列的选择偏差。子宫内膜癌、上皮性卵巢癌（最常见的类型）和外阴/阴道癌的中位诊断年龄分别为 62 岁、63 岁和 70 岁。44,50这使得确定长期使用睾酮或其他因素（例如筛查行为、肥胖等）带来的妇科癌症风险差异变得具有挑战性。另一个限制是依赖文本病理学报告，而没有直接审查组织学载玻片，这意味着不能完全排除病理评估的任何不一致。最后，我们的研究基于荷兰队列，该队列可能无法完全代表其他人群，并且研究结果可能无法在全球范围内完全推广。

需要进一步的长期联合前瞻性研究来研究那些选择保留妇科器官的人的癌症风险和筛查计划，而对异常子宫出血的人进行妇科评估仍然至关重要。将性别认同和跨性别身份纳入癌症登记和二级保健记录也将有助于更好地了解 TGD 人群的健康状况。这也需要社区的参与，以确保适当的数据安全。同时，在缺乏确凿证据的情况下，不要在文献中过度推测睾酮治疗的风险，这一点至关重要，因为这样做的潜在危害包括医疗保健专业人员拒绝开处方、对 TMGD 个体的过度筛选，以及错误信息可能会使个人在切除这些器官作为性别确认手术的一部分的决策产生偏见。世界跨性别健康护理标准专业协会 8 建议不要仅为了降低癌症风险而切除这些器官。51

这项研究是迄今为止检查 TMGD 个体妇科组织病理学发现的最大队列。未发现妇科恶性肿瘤病例，尽管鉴于参与者的年龄较小，这些发现符合预期。我们得出的结论是，与出生时被分配为女性的一般人群相比，TMGD 个体在年轻时使用睾丸激素数年后患妇科恶性肿瘤的风险似乎并没有增加。然而，为了更好地了解睾酮对妇科器官的长期影响并提供知情咨询，必须进行进一步的研究，延长随访时间，并增加典型癌症发病年龄的人数。

贡献

AV 、 WLJvV 、 CMW 和 NMvM 为研究设计和数据收集做出了贡献。AV 、 WLJvV 、 AMB 、 CMW 和 NMvM 参与数据分析。AV、WLJvV 和 AMB 起草了原始手稿。MLHS、MdH、FAG、JAFH、CMW 和 NMvM 审阅和编辑了手稿。AV 、 WLJvV 、 NMvM 和 CMW 可以访问并验证了基础研究数据。所有作者都对手稿进行了批判性修改，为数据解释做出了贡献，并对提交发表的决定负有最终责任。AV 和 WLJvV 共享第一作者身份，CMW 和 NvM 共享最后作者身份。

数据共享声明

荷兰统计局禁止在个人层面共享数据，以保证其数据库中人员的匿名性。

利益申报

所有作者特此证明，他们与本文没有任何相关的利益冲突。

确认

没有。

引用-柳叶刀，eClinicalMedicine，第 84 卷，第 103248 页