先兆子痫是孕产妇和围产期死亡的主要原因。关于低收入或中等收入地区干预的证据很少。我们旨在评估计划交付是否在 34+ 0和 36+ 6在印度和赞比亚，妊娠数周可以降低孕产妇死亡率和发病率，而不会增加围产期并发症。

方法

在这项平行组、多中心、开放标签、随机对照试验中，我们比较了 34 例先兆子痫女性的计划分娩与期待治疗+ 0至 36+ 6妊娠周。参与者从印度和赞比亚的 9 家医院和转诊机构招募，并通过 MedSciNet 托管的基于网络的安全随机化设施以 1：1 的比例随机分配到计划分娩或期待管理组。随机分组按中心分层，并按胎次、单胎妊娠或多胎妊娠以及胎龄进行最小化。主要孕产妇结局是孕产妇死亡率或发病率与优效性假说的复合。主要围产期结局是以下一项或多项的复合结局： 死产、新生儿死亡或新生儿病房入院超过 48 小时，存在非劣效性假设 （边际差异 10%）。分析按意向治疗进行，并对围生儿结局进行额外的按方案分析。该试验已在 10672137 的 ISRCTN 进行前瞻性注册。该试验已停止招募，所有随访工作均已完成。

发现

2019 年 12 月 19 日至 2022 年 3 月 31 日期间，有 565 名女性入组。284 名妇女 （分析了 282 名妇女和 301 名婴儿） 被分配到计划分娩组，281 名妇女 （280 名妇女和 300 名婴儿分析） 被分配到期待治疗组。计划分娩组 （154 [55%]）与期待治疗组 （168 [60%];调整后风险比 [RR] 0·91,95% CI 0·79 至 1·05）的主要孕产妇结局发生率无显著差异。计划分娩组 （58 [19%]） 按意向治疗得出的主要围生儿结局发生率不劣于期待治疗组 （67 [22%];调整后风险差 -3·39%，90% CI -8·67 至 1·90;非劣效性 p<0·0001）。每个方案分析的结果相似。与计划分娩相关的严重孕产妇高血压 （校正 RR 0·83,95% CI 0·70 至 0·99） 和死产 （0·25,0·07 至 0·87） 显著降低。计划分娩组有 12 例严重不良事件，期待管理组有 21 例。

解释

在低收入或中等收入国家，临床医生可以安全地为患有晚期早产先兆子痫的妇女提供计划分娩。计划分娩可减少死产，新生儿病房入院率或新生儿发病率没有增加，并降低孕产妇严重高血压的风险。因此，在这些情况下，应考虑从妊娠 34 周开始计划分娩作为降低子痫前期相关死亡率和发病率的干预措施。

资金

英国医学研究委员会和印度生物技术部。

介绍

据报道，每天有 810 名妇女死于与怀孕和分娩相关的可预防原因。其中 94% 的死亡发生在低收入国家 （LIC） 和中低收入国家 （LMIC）。1特别是，生活在撒哈拉以南非洲和南亚的妇女的死亡风险高得不成比例。1妊娠期高血压疾病是孕产妇死亡的主要原因，其中先兆子痫是这些疾病中最严重的。子痫前期使大约 3-5% 的妊娠复杂化2估计至少造成 42000 名孕产妇死亡2以及 500 000 例围产期死亡，包括 200 000 例死产;3每年。子痫前期通常定义为妊娠 20 周后新发高血压，伴有一种或多种蛋白尿、母体器官功能障碍或子宫胎盘功能不全的证据。4先兆子痫可对妇女和婴儿造成严重后果，包括子痫、孕产妇死亡和死产。临床病程进行性且难以预测，分娩是唯一的治愈性治疗方法。早期发现和及时分娩可减少女性的并发症。5–7分娩时间必须考虑早产对婴儿的风险或益处。WHO 建议所有患有先兆子痫的妇女在妊娠 37 周时分娩，无论疾病严重程度如何。8在 34 周之前，由于早期早产相关的新生儿风险，期待治疗被认为是可取的，仅推荐用于严重的母体或胎儿损害的分娩。8,9在怀孕 34 至 37 周之间，最佳分娩时间尚不清楚。2019 年来自高收入地区的证据表明，在此妊娠期间计划分娩对孕产妇有益，新生儿病房入院率增加（与期待治疗相比），但新生儿发病率没有增加。7在高收入国家，早产晚期胎儿死亡很少见，2022 年的一项荟萃分析中没有报道。10根据我们的文献检索，迄今为止，没有已发表的研究报告了 LIC 或 LMIC 晚期早产儿痫的计划分娩与期待治疗的比较，尽管在这些情况下发生孕产妇和围产期死亡率的绝大多数。在产前、产时和新生儿保健水平不同的资源匮乏地区，晚期早产对婴儿的潜在风险和益处可能与高收入地区不同，因此这种干预需要仔细评估。该试验的目的是评估在印度和赞比亚的地点，与常规护理（期待管理）相比，无立即分娩指征的先兆子痫妇女在妊娠 34 至 37 周之间计划分娩是否可以减少不良妊娠结局。

情境研究

本研究前的证据

2017 年发表的一篇 Cochrane 评价将妊娠 34 周至足月高血压疾病的计划分娩与期待治疗进行了比较，发现计划分娩与较低的孕产妇死亡率和发病率相关，但没有足够的信息得出关于其对婴儿影响的任何结论。本综述的作者强调需要对个体受试者进行数据meta分析，以更好地描述计划分娩对妊娠期不同类型高血压疾病的影响。2022 年，本文的一些作者发表了一项个体参与者数据荟萃分析 （IPDMA），比较了妊娠 34 周以后子痫前期的计划分娩与期待治疗，以之前的 IPDMA 为基础，该 IPDMA 一起评估了妊娠期的所有高血压疾病。我们对Cochrane对照试验中心注册库（Cochrane Central Register of Controlled Trials）、PubMed、MEDLINE和 ClinicalTrials.gov 进行了电子检索，以评价关于晚期早产儿痫前期分娩时间的现有证据。我们使用了检索词 “pre-eclampsia” OR “preeclampsia” AND “delivery” OR “birth”，并限制了 “human” 和 “randomised controlled trial”。我们没有按语言限制检索。整群随机试验或半随机设计的研究被排除在外，2000 年之前发表的试验也被排除在外。最终检索日期为 2021 年 12 月 18 日。对妊娠34周以后的先兆子痫妇女进行计划分娩与期待处理进行比较的6项试验符合纳入本IPDMA的条件。大多数被评估为低偏倚风险。使用对这 6 项试验的 1790 名参与者进行的一期 IPD meta 分析，我们发现与期待治疗相比，从妊娠 34 周开始的计划分娩显著降低了孕产妇发病率的风险 （校正风险比 [RR] 0·59,95% CI 0·36–0·98）。在短期新生儿呼吸疾病的驱动下，计划分娩 （1·22， 1·01–1·47） 增加了主要的综合围生儿结局。然而，期待治疗组的婴儿更有可能出生时小于胎龄 （RR 0·74， 95% CI 0·55–0·99）。所有这些试验都是在高收入环境中进行的。

本研究的附加价值

CRADLE-4 试验解决了当前证据中关于计划分娩对低收入或中低收入国家晚期早产先兆子痫影响的关键差距。这些国家承担着子痫前期相关死亡率和发病率的最高负担，因此，必须在最需要的环境中评估任何旨在减少这些不良结局的干预措施。我们已经表明，根据目前的证据，计划分娩可减少严重的孕产妇高血压和其他严重并发症，如子痫和胎盘早剥。尽管我们的研究未显示产妇复合结局显著减少，但该妇女的几乎所有结局都有利于计划分娩，其余结局显示无差异。干预没有增加手术分娩，并且该妇女的住院时间更短，这与以前的研究结果一致。我们发现计划分娩显著减少了死产，这是由于产前死产的巨大差异（计划分娩组没有，而期待管理组有 10 个）。这是一个新颖而重要的发现。以前在围产期死亡率非常低的高收入国家进行的研究未能显示与计划分娩相关的围产期益处。此外，我们的结果表明，早产儿晚期出生的婴儿的发病率并不高，即使在新生儿护理可能不太先进的环境中也是如此;这可能部分是由于产前皮质类固醇和袋鼠妈妈护理的可用性。两个治疗组之间的新生儿结局相似，呼吸结局或新生儿发病率的其他重要标志物（如黄疸或缺氧缺血性脑病）无显著差异。

所有可用证据的意义

我们的研究结果，以及在高收入国家进行的随机对照试验的证据，支持从妊娠 34 周开始子痫前期分娩，以使母体受益。重要的是，我们已经表明，这可以在不伤害婴儿的情况下提供，表明与我们的主要围产期结局相比，计划分娩并不劣效于期待管理。我们提供新的证据表明对婴儿有益和安全，即使在资源可用性可变的环境中也是如此。我们已经表明，在低收入或中低收入环境中，计划分娩可以减少死产，因此应考虑改善围产期和孕产妇结局。

方法

研究设计

这是一项多中心、开放标签、随机对照试验，采用个体随机化，在印度和赞比亚的 9 个地点进行，这两个国家目前分别被归类为中低收入国家和低收入国家。印度的四个站点是位于卡纳塔克邦的三级城市转诊医院。赞比亚的五个站点是位于卢萨卡、中部和铜带省的三级城市转诊医院，包括其转诊医疗保健设施，为城市和农村混合人口提供服务。附录 （p 1） 中显示了完整的站点列表。已获得伦敦国王学院（参考编号 HR-19/20-13535）、赞比亚大学 （UNZA-301/2019）、BVV Sangha 的 S Nijalingappa 医学院 （SNMCIEC/1.1 /2019-2020） 和卡纳塔克邦林加亚特教育协会高等教育与研究学院妇女和儿童健康研究单位的伦理批准 （KAHER/IEC/2019-20/D-251119016）。

在为试验的干预阶段设计方案之前，一些现任作者进行了为期 6 个月的可行性和可接受性研究，试图了解我们在试验地点提出的干预措施的障碍和促进因素，包括干预措施对孕妇及其支持亲属的可接受性。11这项研究直接为试验设计提供了信息，使我们能够开发诊断先兆子痫的实用方法（根据 ISSHP 对资源匮乏环境的建议），4确定胎龄，并确定适合当地情况的临床结局。

参与者

如果临床诊断为先兆子痫且胎龄在 34 岁之间，则任何年龄的孕妇都符合条件+0和 36+6经医生确认，单胎妊娠或多胎妊娠且至少有一个存活胎儿的数周。患有任何其他合并症（包括既往高血压、糖尿病和 HIV）或既往有过剖宫产史或有任何表现中有胎儿的妇女符合条件。如果已经决定在接下来的 48 小时内开始分娩，则排除妇女，如具有严重特征的子痫前期所推荐的那样。现场研究团队在以符合条件的女性的首选语言提供完整的试验口头和书面描述后，寻求符合条件的女性的书面同意，并在有这些视频剪辑时补充这些视频剪辑。已发布的研究方案的完整版本可在线获取。11试验开始后，已发表的研究设计、方法或结局没有实质性变化。

随机化和掩码

基线参与者详细信息由当地研究助理输入试验数据库。参与者被 MedSciNet 托管的基于 Web 的安全随机化设施以 1：1 的比例随机分配到计划分娩或期待管理组。随机化按中心分层，并按胎次、单胎妊娠或多胎妊娠以及胎龄 （34+ 0至 34+ 6, 35+ 0至 35+ 6, 36+ 0至 36+ 6).MedSciNet 编写了随机化程序并持有分配代码。随机分配由基于网络的程序（使用平板电脑或其他支持互联网的设备）生成，然后直接传达给女性及其临床团队。由于干预的性质，不可能对临床医生和参与者进行盲罩。

程序

干预包括在随机分组后 48 小时内开始分娩（如有必要，给予 48 小时以使皮质类固醇给药加速胎儿肺成熟）。期待治疗包括常规护理，根据 WHO 指南，在妊娠 37 周时分娩，如果有临床指征，则更早分娩。期待治疗包括住院和门诊监测，具体取决于当地容量、临床判断和女性的偏好。根据当地指南，产前皮质类固醇的使用由临床团队自行决定。引产方法、分娩方式、产时保健和产后保健遵循每个试验地点的当地临床实践。现场研究团队同时将结果记录在基于 Web 的试验数据库中，直到产妇和婴儿初次出院。试验协调员对每个参与者记录进行交叉检查，并在需要时与当地研究中心团队一起解决任何疑问，并进行回顾性病例说明审查。干预阶段的结束由最后一名参与的妇女和婴儿出院的日期或招募最后一名参与者后 42 天（以较早者为准）定义。

结果

有 1 个主要孕产妇结局和 1 个主要围生儿结局。主要孕产妇结局是基于 miniPIERS 结局（包括孕产妇死亡、CNS、心肺、血液学、肝脏、肾脏变量和胎盘早剥，在我们的试验方案中完整列出）的母体多器官先兆子痫相关发病率的复合12修改以适应我们的试用环境，11,12,13加上随机分组后记录的收缩压至少 160 毫米汞柱（在任何场合）。主要围产期结局是新生儿死亡、产前或产时死产或因新生儿发病率而入住新生儿病房超过 48 h 的复合结局 （根据当地站点指南由入住新生儿病房的临床指征定义）。试验协调员检查每个参与者的数据。次要孕产妇结局包括复合主要结局的各个组成部分（miniPIERS结局或记录的收缩压为≥160 mm Hg），仅通过临床诊断发现的miniPIERS结局，分娩开始，分娩前需要抗高血压药物，分娩的主要指征，以及过程结局，如住院时间和从随机分组到分娩开始的时间。次要围产期结局包括复合结局的各个组成部分，新生儿病房的入住情况，每类护理的夜间数，住院总晚数，出生体重，出生体重百分位数，出生体重小于十分或第三百分位数，分娩时的胎龄，出生后5分钟的Apgar评分，呼吸支持的需要，补充氧气的需要。 确诊脓毒症、因可能的严重细菌感染而给予抗生素、缺氧缺血性脑病（所有级别）和呼吸窘迫综合征。研究团队进行了标准的安全性评估，报告了试验方案中规定的不良事件和严重不良事件，并遵循临床试验的通常管理程序。

统计分析

假设预期治疗组的预期复合不良孕产妇结局发生率为 80%，根据 CRADLE-4 可行性研究的数据，11558 名妇女的样本量将提供 90% 的功效来检测计划分娩组中主要孕产妇结局的相对风险降低 15%，双侧显着性水平为 5%。由于预计失访率为 10%，总体夸大的招募目标是 620 名女性。假设复合不良围产期结局发生率为 24%，根据 CRADLE-4 可行性研究的数据，11需要 480 名妇女的完整数据，才能获得 90% 的功效才能排除与 10% 或更高的计划分娩的差异（基于使用单侧 5% 显著性检验和 90% CI 的非劣效性分析）。这一估计与计划的样本量和总体招募目标一致。对所有孕产妇结局的主要分析是按意向治疗，对他们被分配到的组中的参与者进行分析，而不考虑方案不依从性。所有围产期结局的主要分析都是通过意向治疗和根据方案进行的，因为对这些结局的假设是非劣效性。分析所有结局，调整随机化时的最小化因素，即随机化时的胎龄、双胎妊娠和胎次。使用对数二项式回归模型分析二元结局，结果表示为调整后的风险比 （RRs） 和相关 CIs。使用线性回归模型分析连续结局，结果表示为具有相关 CI 的均值差异。所有主要结局及其主要成分的 95% CI 均呈报。99% CI 用于次要结局，以最大限度地降低 I 型错误的风险。

对于所有围产期结局，所有婴儿 （单胎妊娠或多胎妊娠） 均单独治疗，并调整母亲聚类的标准误差。14根据随机化胎龄（趋势检验）、单胎妊娠与多胎妊娠、国家和地区（地区为三级中心和转诊卫生保健机构），对主要结局进行预先指定的亚组分析。考虑到临床和后勤延误，我们对主要结局进行了预先设定的敏感性分析，不包括随机分配到计划分娩组的妇女和婴儿，这些妇女和婴儿在随机分组后开始分娩时间超过 96 小时。使用 STATA 17 版进行数据分析。一个独立的数据监测委员会在整个研究过程中定期审查试验进展和实施，包括所有报告的严重不良事件。没有计划进行正式的中期分析，早期停止试验的指导遵循 Haybittle-Peto 原则，即需要压倒性的证据来支持一种治疗方案，因此随机化不再符合道德。该试验在 ISRCTN 注册处 （ISRCTN10672137） 进行了前瞻性注册。

资金来源的作用

该研究的资助者在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或报告的撰写中没有作用。

结果

在 2019 年 12 月 19 日至 2022 年 3 月 31 日期间，在印度的 4 个转诊站点和赞比亚的 5 个转诊站点及其相关的初级卫生保健机构中，对 881 名女性进行了筛查，发现 584 名女性符合条件，其中 565 名被纳入（图）（附录 p 1）。284 名妇女被分配到计划分娩组，281 名被分配到期待治疗组（图）。对于意向治疗分析，纳入了计划分娩组 282 名妇女和 301 名婴儿以及期待治疗组 280 名妇女和 300 名婴儿的数据。对母婴出院的随访一直持续到 2022 年 5 月 12 日。2 名分配到计划分娩组的妇女撤回同意，1 名妇女在期待治疗组中失访（图 ）。两组的基线产妇特征似乎是平衡的（表 1）。每组中很大一部分女性使用自我报告的末次月经日期来确定怀孕日期（计划分娩组为 122 [43%]，期待管理组为 142 [51%]）。计划分娩组中只有 5 名 （2%） 妇女和期待治疗组中只有 15 名 （5%） 妇女在怀孕期间的任何阶段服用了阿司匹林。

图 Trial 简介

表 1

入组时的基线母体特征

数据为平均值 （SD）、n （%） 或中位数 （IQR）。

*用于确保随机化平衡的最小化因子。

与期待治疗组（168 [60%]）相比，计划分娩组（154 [55%]）具有主要孕产妇结局的妇女比例（表 2）较低，但差异无统计学意义（校正RR 0·91,95%CI 0·79至1·05）。与期待治疗组相比，计划分娩与主要围生儿结局发生率相似（计划分娩组为 58 [19%] 与期待治疗组 67 [22%];校正 RR 0·88,95% CI 0·64 至 1·21;表 2）。风险差异小于 10%（-3·39%，90% CI -8·67 至 1·90，非劣效性 p 值 <0·0001）;因此，我们可以得出结论，与期待治疗相比，计划分娩的非劣效性。根据方案分析得出相似的结果（校正 RR 0·88,95% CI 0·64 至 1·23，非劣效性风险差异 -3·22%，90% CI -8·61 至 2·18）。

表 2

主要孕产妇和围生儿结局

除非另有说明，否则数据为 n （%）。

*分析根据随机分组的胎龄、双胎妊娠和胎次进行调整。

+以下任何一项：孕产妇死亡、肝血肿、破裂、格拉斯哥昏迷评分 <13、中风、皮质盲、可逆性缺血性神经功能缺损、视网膜脱离、需要输血或子宫切除术的产后出血、胎盘早剥、心肌缺血或梗死、子痫、需要 >50% 氧气超过 1 小时、严重呼吸困难或肺水肿。

≠不包括先天性异常导致的死亡，由于合并事件率 <5% 而不计算风险比（根据该变量的统计分析计划）。

对主要孕产妇和围生期复合结局的各个组成部分的预先指定分析显示，分配到计划分娩组的妇女随机化后严重高血压显著降低（校正 RR 0·83,95% CI 0·70–0·99），在同一方向上降低，这在孕产妇发病率和死亡率成分中观察到无统计学意义（0·92， 0·68–1·25).我们发现与计划分娩相关的死产显著减少 （0·25， 0·07–0·87），在新生儿死亡 （计划分娩组为 7 [2%] ，期待治疗组为 5 [2%] ）或新生儿病房收治超过 48 小时 （校正 RR 1·00,95% CI 0·71–1·41） 方面未观察到显著差异两组之间。死产的减少是由产前死产的显著差异驱动的，计划分娩组没有发生，期待处理组有 10 例。为防止 1 例产前死产而需要治疗的计划分娩人数为 33 例 （95% CI 18–193）。

对孕产妇发病率综合体的选定单个成分的预先指定分析显示，计划分娩组中患有子痫（校正 RR 0·50,99% CI 0·08 至 3·07）、胎盘早剥（0·38,0·07 至 2·15）和需要输血或子宫切除术的产后出血（0·69、 0·20 至 2·40;表 3），尽管这些临床终点的事件发生率在计划分娩组中较低。其他次要描述性孕产妇结局显示，计划分娩组有 1 例 （<1%） 孕产妇死亡和 4 例 （1%） 妇女入住重症监护病房，而期待治疗组有 3 例 （1%） 孕产妇死亡和 10 例 （4%） 妇女入住重症监护病房（表 3，附录 P 2).大多数 （266 名中的 264 名 [99%] ] 分配到计划分娩组的妇女将试验分配记录为她们的主要分娩指征。由于妊娠 37 周（240 例中的 81 例 [34%]）、严重的孕产妇症状（240 例中的 71 例 [30%]）和胎儿受损（240 例中的 33 例 [14%]），分配到期待治疗的妇女最常分娩。计划分娩组妇女从随机分组到开始分娩的平均时间为 2·37 天 （SD 6·06），而期待治疗组妇女为 5·54 天 （SD 7·55）。两组中接受产前皮质类固醇治疗的妇女比例很高 （计划分娩组为 168 [60%] vs 期待治疗组为 148 [53%]），抗高血压使用率 （275 [98%] vs 274 [98%]）和硫酸镁给药率 （81 [29%] vs 96 [34%]）在两组之间也相似。与分配到期待治疗的妇女（8·19 天，SD 5·07;校正均数差 -1·81,99% CI -2·88 至 -0·74）相比，计划分娩的妇女的平均住院时间（6·38 天，SD 4·75）显著缩短。两组阴道分娩的比例相似（校正 RR 0·95,99% CI 0·74 至 1·24;表 4）。次要围产期结局显示，分娩时的中位胎龄为 252 天，而计划分娩组和期待管理组妇女所生婴儿的中位胎龄分别为 255 天（表 4）。计划分娩组婴儿出生体重中位为 2340 克（IQR 2000 至 2700）和期待治疗组 2300 克（IQR 2000 至 2700）。计划分娩者的出生体重百分位数显著较高（中位数差异 4·4,99% CI 0·5 至 8·8），出生低于第 10 个百分位数的婴儿较少，尽管这种差异不显著（校正 RR 0·85,99% CI 0·64 至 1·13）。两组新生儿病房总收治率相似 （计划分娩组 298 例中有 119 例 [40%] 与期待治疗组 288 例中有 124 例 [43%] ），只有 4 名婴儿 （每组 2 例） 需要急性（有创通气）护理。总体而言，两个管理组之间在短期新生儿并发症方面未观察到统计学意义差异。呼吸系统发病率的标志物，如需要呼吸支持的婴儿比例（24 [8%] vs 24 [8%]，校正 RR 0·98,99% CI 0·49 至 1·99）、补充氧气（43 [14%] vs 55 [19%]，0·77,0·48 至 1·24）或呼吸窘迫综合征（28 [9%] vs 29 [10%]），两组之间相似， 和计划交付组中的较低级别。其他次要围生儿结局的发生率也相似（附录 p 4）。计划分娩组和期待治疗组婴儿的平均住院夜数分别为 4·68 天 （SD 4·70） 和 5·18 天 （SD 5·50）（表 4）。

表 3

次要孕产妇结局

除非另有说明，否则数据为 n （%） 或平均值 （SD）。aRR=调整后的风险比。MD=均值差。PROM=胎膜早破。

*根据随机分组时的胎龄（34 周、35 周或 36 周）、胎次（经产妇与初产妇）和多胎妊娠调整风险比。

+由于数据缺失而未进行测试 >两组均为 20%。

≠不包括自然分娩的妇女。

表 4

次要围产期结局

数据为 n （%）;平均值 （SD），n;或中位数 （IQR），n. aRR=调整后的风险比。MedD = 中位数差异。

*根据随机分组时的胎龄（34 周、35 周或 36 周）、胎次（经产妇与初产妇）和多胎妊娠调整风险比。中位数差异未调整。

+使用间生百分位数计算。

5胎儿可能接受了不止一个级别的护理，包括产后病房的正常护理。

§血培养阳性。

试验期间共有 33 例严重不良事件 （影响 32 例妊娠） （附录 p 6）。这些事件包括 4 例孕产妇死亡 （计划分娩组 1 例，期待治疗组 3 例）;14 例新生儿死亡 （计划分娩组 8 例，期待治疗组 6 例），包括 2 例与先天性异常有关;和 15 例死产（计划分娩组 3 例，期待治疗组 12 例）。这些严重不良事件均未被视为意外或与干预无关。

在预先指定的亚组分析（无动力）中，我们发现主要孕产妇或围生儿结局的发生率与随机化胎龄、单胎或多胎妊娠、国家或地区之间没有显着的交互作用（附录 p 9）。预先设定的敏感性分析排除了随机分配到计划分娩组的妇女或婴儿，在 96 小时后开始分娩，没有以任何方式改变我们的发现（附录 p 8）。

讨论

在这项针对印度和赞比亚晚期早产先兆子痫妇女的计划分娩与期待治疗的随机对照试验中，我们发现计划分娩显著降低了孕产妇严重高血压，孕产妇发病率和死亡率显著降低了，但未显著降低。对于胎儿或婴儿，我们发现计划分娩不会增加围产期死亡率或发病率，并显著降低死产的风险，尤其是对于产前婴儿。次要孕产妇和围产期结局与我们的主要发现一致，显示短期孕产妇并发症较少，短期新生儿并发症没有差异。总体而言，对这些二次治疗效果的最佳估计是有利于计划分娩的方向，没有迹象表明对胎儿或婴儿造成伤害。计划分娩没有增加手术分娩率，并且与孕产妇住院时间和等效新生儿住院时间的显著减少有关。

据我们所知，该试验是首次发表的评估 34 岁之间的先兆子痫最佳分娩时间的试验+ 0和 36+ 6在低收入和中等偏下收入国家中孕育周，并且由于其与存在子痫前期相关发病率和死亡率巨大负担的地区的相关性而得到加强。纳入两个具有不同医疗保健系统和人口的不同国家增加了我们结果的潜在适用性。令人欣慰的是，干预并未增加需要新生儿病房住院、呼吸干预或新生儿发病率的婴儿比例，这表明在新生儿资源较少的国家可以安全地实施计划分娩。我们的试验地点包括三级医院及其当地的初级卫生保健机构网络，根据国家转诊途径为城市和农村混合人口提供服务。因此，我们预计我们的研究结果将适用于不同地理背景的女性。我们的低失访率（一名参与者）和低缺失率，以及试验协调员的强有力的国内监督，为我们数据的质量和完整性提供了信心。

2021 年的试验15评估中度和重度新生儿脑病的低温治疗性干预措施已被证明在高收入环境中有效，结果表明，此类干预措施在资源匮乏环境中可能具有不同的效果。这些结果强调了在实施干预措施之前从 LIC 和 LMIC 生成证据的重要性，以及全面了解试验环境的重要性。不同人群和环境中的不同疾病表型也可能为干预措施的有效性提供新的见解。我们的试验是在资源可用性可变的环境中进行的，每月的现场审计表明，这些审计突出了不同地点在获得血压监测仪、尿液分析棒、实验室试剂和新生儿病房设备方面的差异，农村卫生保健机构通常没有这些关键资源。在试验干预阶段之前进行的为期 6 个月的可行性和可接受性研究使我们能够设计适合具体情况的实用方案和分析计划，从而加强了我们与当地医疗保健合作伙伴的接触、同意过程以及我们筛选和招募目标参与者人数的能力;它还能够准确检测临床结果并在必要时调整定义。尽管在这些环境中工作面临挑战，更广泛地说，COVID-19 大流行，但这一初始阶段增强了我们成功实施试验的能力。然而，更大的样本量可能能够确定与计划分娩相关的不良孕产妇结局在统计学上显着减少，如在高收入环境中的研究中所见。尽管期待治疗组的事件发生率低于预期，但计划分娩组具有主要围生儿结局的婴儿比例较低。没有证据表明婴儿受到伤害，这支持了我们的结论，即可以安全地推荐计划分娩。尽管与期待治疗组相比，计划分娩组的严重不良事件较少，但总体上严重不良事件的大量表明，在这些情况下，孕产妇和围产期死亡率高得令人无法接受。

试验期间的另一个挑战是在晚期早产儿先兆子痫妇女出现疾病的严重特征之前对其进行检测。当地研究中心检测、诊断和转诊的延迟意味着研究中心研究团队有时很难在疾病的早期阶段接触到这些妇女，并且可以部分解释两组之间孕产妇结局的差异小于预期。此外，两组之间从随机分组到开始分娩的时间平均差异很小，这突出了子痫前期的快速进展和不可预测性，特别是在这些情况下，因此分配到期待治疗的妇女经常恶化，需要在妊娠 37 周前分娩。组间的这种狭窄时间差，与其他研究中发现的时间差相似，7,10也可以解释两组之间总体孕产妇结局没有统计学意义差异。重要的是，计划分娩组的其他临床结局，如产后出血或手术分娩没有增加，表明干预对妇女没有额外的伤害。

PHOENIX 试验7将计划分娩与期待治疗对子痫前期的治疗进行比较 34+ 0和 36+ 6妊娠数周，并在高收入环境中进行。该试验是迄今为止报道的最大规模的研究，发现计划分娩显著减少了不良孕产妇结局，但增加了新生儿病房收治的主要围产期结局。总体而言，在这种情况下，严重不良结局的患病率很少见。当纳入更大的个体参与者数据荟萃分析 （IPDMA） 时，10结合来自评估妊娠 34 周以后计划分娩的 6 项随机对照试验的数据，这些发现保持一致，该 IPDMA 的结果显示，与妊娠 34 周计划分娩相关的不良孕产妇结局显著减少，但短期新生儿并发症（主要是呼吸窘迫综合征）增加。这些发现可能部分是由于在这些试验中观察到的产前皮质类固醇使用的巨大差异，在观察期后期进行的那些研究表明产前皮质类固醇使用量更大，并且管理组之间的呼吸系统发病率没有差异。我们的 CRADLE-4 试验中的产前皮质类固醇使用率高表明，即使在资源匮乏的环境中，这种干预也广泛可用，并且可能部分解释了在两个管理组中观察到的相似新生儿结局。虽然产前使用皮质类固醇超过 34 周需要进一步评估，16最近发表的 ACTION-I 试验表明，对资源匮乏国家有早产风险的妇女进行产前地塞米松治疗可显著降低新生儿死亡或死产的风险，而可能的孕产妇细菌感染的发生率没有增加。17CRADLE-4 试验填补了与分娩时间相关的证据中的关键知识空白，之前的这些研究都没有评估 LIC 或 LMIC 的干预。我们的研究结果与目前的证据一致，并有明确的生物学依据支持;计划分娩已得到充分证实，可在子痫前期的情况下为孕产妇带来益处，6并且与较高的阴道分娩率相关，如 2019 年的一项试验所示7和 2022 年荟萃分析。10在该试验中观察到的计划分娩严重孕产妇高血压的显着降低可能具有临床益处，因为我们知道严重高血压与不良孕产妇结局的风险增加有关。18

与以前的研究相比，我们表明，计划交付在 34+ 0和 36+ 6与期待治疗相比，低收入国家或低收入国家先兆子痫的妊娠周数不会增加危害，但也显著降低了死产的风险，短期新生儿并发症或新生儿死亡没有增加。在最近发布的 IPDMA 中10在高收入地区，将晚期早产子痫前期的计划分娩与期待治疗进行比较，没有死产。在 CRADLE-4 试验中，15 名女性 （2·7%） 有死产。这种差异突出了我们评估计划分娩的背景，以及在医疗保健系统脆弱和资源有限的环境中发生的子痫前期相关围产期死亡率的高。估计每年有 2·60 万例死产，其中 98% 发生在低收入国家或低收入国家，3具有广泛的心理、身体和经济后果。19在我们的试验中，为防止一例死产而需要治疗的人数为 33 人，远低于需要治疗的 554 人20在英国，通过晚期引产防止一例死产;因此，临床医生和妇女可能认为有足够的理由为妊娠 34 周以后的子痫前期妇女提供计划分娩。尽管新生儿病房资源通常有限，但我们已经表明，在妊娠 34 周后的先兆子痫中，分娩对婴儿和妇女都有临床益处。我们的次要围产期结局为支持这一发现提供了令人放心的证据，显示新生儿并发症的总体发生率较低，两组之间的新生儿病房入院率或住院时间没有差异。支持计划分娩政策，我们发现计划分娩组中小于胎龄儿的比例降低，每组出生体重相似。这些结果与针对疑似宫内生长受限婴儿的类似干预措施一致，21研究发现，在 2 岁时，正常出生体重（随计划分娩而增加）增加了神经发育评分正常的机会。22PHOENIX 试验中婴儿的 2 年随访显示，两个治疗组婴儿的神经发育评分均在正常范围内，23与 HYPITAT-II 试验中婴儿的 2 年和 5 年随访一致，该试验发现计划分娩组和期待治疗组婴儿在 5 岁时无显著差异。24,25

正式的医疗保健资源使用分析将单独发布，同时发布探索女性参与试验经历的定性数据;然而，这里介绍的过程结局，如住院时间和所需的新生儿护理水平，将表明计划分娩可能为医疗保健系统节省成本，这与 PHOENIX 试验报告的高收入地区的成本节省一致。7,26

这些发现对在低收入和中等收入国家工作的卫生保健专业人员以及发生先兆子痫的妇女具有重要意义。鉴于有强有力的证据支持从妊娠 34 周计划分娩对孕产妇有益，结合该试验的新发现表明婴儿安全和死产风险降低，我们得出结论，临床医生可以安全地为患有晚期早产先兆子痫的妇女提供计划早产，即使没有严重的特征， 在 LIC 或 LMIC 中，从妊娠 34 周开始。

进一步的研究必须侧重于确定实施的当地障碍和促进因素，让社区参与提高对子痫前期的认识，并了解可能影响妇女寻求产前保健决定的社会和经济因素，以及医疗保健系统及其提供安全、及时和优质保健的能力的更广泛决定因素。这项研究应包括准确的胎龄测定和子痫前期的精确诊断。我们预计我们的研究结果将被纳入关于先兆子痫分娩时间的国家和国际指南中，并得到专注于实施策略的政策实验室的支持，这表明主要利益相关者的积极参与和承诺。背景很重要：我们已经表明，即使在资源匮乏的环境中，也可以安全有效地实施计划分娩，并被推荐用于减少晚期早产子痫前期的不良妊娠结局，尤其是死产。这种干预应成为全球协调一致的努力的一部分，以消除所有可预防原因造成的孕产妇和围产期死亡。

CRADLE-4 研究组成员

Mercy Kopeka（赞比亚卢萨卡大学教学医院）、Josephine Miti（赞比亚卢萨卡大学教学医院）、Christine Jere（赞比亚恩多拉恩多拉教学医院）、Chipo Hamweemba（赞比亚恩多拉恩多拉教学医院）、Sandra Mubiana（赞比亚基特韦基特韦教学医院）、Louise Ntamba Mukosa（赞比亚基特韦基特韦教学医院）、Aaron Tembo（赞比亚卡布韦卡布韦综合医院）、Philip Gondwe（卡布韦综合医院、卡布韦、 赞比亚）、Ashalata Mallapur（S. Nijalingappa 医学院和 Hangal Shri Kumareshwar 医院和研究中心）、Umesh Ramadurg（S. Nijalingappa 医学院和 Hangal Shri Kumareshwar 医院和研究中心）、Sahaja Kittur（卡纳塔克邦医学科学研究所 Hubballi）、Prakash Wari（卡纳塔克邦医学科学研究所 Hubballi）、Sudhindrashayana Fattepur（卡纳塔克邦医学科学研究所 Hubballi）、Muttu R Gudadinni（BLDE [被视为大学] Shri BM。 帕蒂尔医学院医院和研究中心）、Sangamesh Mathapati（BLDE [被视为大学] Shri BM Patil 医学院医院和研究中心）、Siddu Charki（BLDE [被视为大学] Shri BM Patil 医学院医院和研究中心）、Rachael Hunter（英国伦敦大学学院初级保健和人口健康研究部）。

贡献

NV、BV、SC、UC、MBB、SG、JS、LCC 和 AHS 参与了研究构思和为研究获得资金。PTS 监督并根据 AB-G 的意见进行了研究分析。PTS 和 AB-G 直接访问并验证了本手稿中报道的基础数据。AHS 是首席研究员，负责研究的各个方面。LCC 、 BV 、 SC 和 SG 是共同研究者，负责试验监督。VS、ABK、UC、GK、LL、SB 和 KD 为试验的运行做出了重大贡献。AB-G 制定试验方案、协调试验、整理数据、输入数据分析并撰写原始手稿。AB-G 和 PTS 访问并验证了这些数据。所有作者都审阅、贡献并批准了手稿的最终版本。所有作者都可以完全访问研究中的所有数据，并对提交发表的决定负有最终责任。

数据共享

根据伦敦国王学院的数据共享政策，该数据集将根据首席研究员 （AHS） 的要求提供给适当的学术团体，并在适用的情况下提供联合研究者小组的意见。

利益申报

JS 是美国国家卫生研究所 （NIHR） 的高级研究员，并得到了国王学院医院 NHS 基金会信托基金南伦敦 NIHR 应用研究合作组织的支持。所有其他作者均声明没有竞争利益。

确认

我们感谢所有参与的女性及其家人。我们感谢独立审判指导委员会：Christine MacArthur（主席;伯明翰大学（英国伯明翰）、Cheryl Battersby（英国伦敦帝国理工学院）、Rebecca Best（Welbodi Partnership，英国伦敦）、Marcus Green（先兆子痫行动，英国伊夫舍姆）和 Jenny Myers（曼彻斯特大学，英国曼彻斯特）以及独立数据监测委员会：Baskaran Thilaganathan（英国伦敦圣乔治大学）、Kelly Handley（伯明翰大学，英国伯明翰）和 Karen Luyt（布里斯托大学、 英国布里斯托尔）。我们还要感谢 Alice Lewin（英国伦敦伦敦国王学院）、Matthew Clark（东萨塞克斯医疗保健 NHS 信托基金，英国滨海圣伦纳兹）和 Kunda Mutesu-Kapembwa（赞比亚卢萨卡大学教学医院）。所表达的观点是作者的观点，不一定是 NIHR 或卫生和社会保健部的观点。该试验由英国医学研究委员会和印度生物技术部 （MR/R021376/1） 资助。

引用-柳叶刀，第 402 卷，第 10399 期，386 - 396